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唯可来(Venclexta)

生产国家: 美国
适用疾病: 慢淋白血病
适应症: 适应症: Venclexta单一疗法适用于先前曾接受至少一线治疗之具有17p缺失的慢性淋巴球性白血病(CLL)患者。 Venclexta单一疗法适用于先前曾接受过B细胞受体途径抑制剂(ibrutinib)治疗失败之不具有17p缺失的慢性淋巴球性白血病(CLL)患者。


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说明书

      维奈托克(venetoclax)说明书

  通用名称:维奈托克

  商品名称:venetoclax

  全部名称:维奈托克,Venclexta,venetoclax,venclyxto
 

  适应症:

  适用于染色体17p缺失或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
 

  用法用量:

  维奈托克(Venclexta)推荐剂量是按每周剂量逐步递增的方式服药,推荐剂量为第1周20 mg/天,第2周50 mg/天,第3周100 mg/天,第4周200 mg/天,至第5周及更长时间,为400 mg/天。直至疾病进展或不可接受的毒性。患者每天需在大约相同时间与食物和水一起服用,应整片吞服,吞咽前不能咀嚼、粉碎或破碎。
 

  不良反应:

  最常见不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少,腹泻,恶心,贫血,上呼吸道感染,血小板减少,和疲乏。
 

  禁忌:

  VENCLEXTA在开始和启动阶段时禁忌与强CYP3A抑制剂同时使用。
 

  注意事项:

  肿瘤溶解综合证

  在以前治疗过有高肿瘤负荷CLL患者当用VENCLEXTA治疗时曽发生肿瘤溶解综合证,包括致命性事件和肾衰竭需要透析[见不良反应。

  VENCLEXTA可致肿瘤中迅速减小和因此在初始5周启动阶段具有对肿瘤溶解综合证(TLS)风险。在血液化学中变化与需要及时处理的TLS变化一致,在VENCLEXTA的首次剂量后和在每次剂量增加后早至6至8小时可能发生。

  肿瘤溶解综合证(TLS)的风险是一种基于多种因素连续,包括肿瘤负荷(见表2)和合并症。减低肾功能(CrCl <80 mL/min)进一步增加风险。患者应对风险评估和应接受对TLS适当预防,包括水化和抗-高尿酸血症药物。监视血液化学和及时处理异常。如需要时中断给药。应用更强措施(静脉水化,频繁监视,住院)如总体风险增加。

  VENCLEXTA与强或中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂的同时使用增加venetoclax暴露,可能增加在开始和启动阶段时TLS的风险和可能需要VENCLEXTA剂量调整。

  中性粒细胞减少

  用VENCLEXTA治疗患者41%(98/240)发生3或4级中性粒细胞减少。治疗阶段自始至终监视完全血细胞计数。对严重中性粒细胞减少中断给药或减低剂量。考虑支持性措施包括对感染征象抗微生物药物和使用生长因子。

  免疫接种

  用VENCLEXTA治疗前,期间或后不要给予减毒活疫苗直至B-细胞发生恢复。尚未研究VENCLEXTA治疗期间或后用减毒活疫苗免疫接种的安全性和疗效。忠告患者疫苗接种可能较低有效。

  胚胎-胎儿毒性

  根据其作用机制和动物中发现,当给予一位妊娠妇女VENCLEXTA可能致胚胎-胎儿危害。在小鼠中进行一项胚胎-胎儿研究,给予venetoclax至妊娠动物在暴露等同于患者在推荐剂量400 mg每天观察到暴露导致植入后丢失和减低胎儿体重。在妊娠妇女中使用VENCLEXTA没有适当和对照良好的研究。忠告生殖潜能女性在治疗期间避免妊娠。如妊娠期间使用VENCLEXTA或当服用VENCLEXTA时患者成为妊娠,患者应告知对胎儿潜在危害。
 

  药物相互作用:

  其他药物对VENCLEXTA的影响

  Venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。

  强CYP3A抑制剂

  在开始和启动阶段期间禁忌VENCLEXTA与强CYP3A抑制剂的同时使用(如,酮康唑[ketoconazole],考尼伐坦[conivaptan],克拉霉素[clarithromycin],茚地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],洛匹那韦[lopinavir],利托那韦[ritonavir],特拉匹韦[telaprevir],泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]) 。

  对已完成启动阶段患者和是用一个VENCLEXTA的稳定每天剂量,当同时地与强CYP3A抑制剂使用时减低VENCLEXTA剂量至少75%。抑制剂的终止后2至3天恢复CYP3A抑制剂开始前VENCLEXTA使用剂量。

  酮康唑的共同给药增加venetoclax Cmax至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

  中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂

  避免中度CYP3A抑制剂(如,红霉素[erythromycin],环丙沙星[ciprofloxacin],地尔硫卓[diltiazem],决奈达隆[dronedarone],氟康唑[fluconazole],维拉帕米[verapamil])或P-gp抑制剂(如,胺碘酮[amiodarone],阿奇霉素[azithromycin],卡托普利[captopril],卡维地洛[carvedilol],环孢霉素[cyclosporine],非洛地平[felodipine],槲皮素[quercetin],奎尼丁[quinidine],雷诺嗪[ranolazine],替卡格雷[ticagrelor])与VENCLEXTA的同时使用。考虑另外治疗。如必须用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂,减低VENCLEXTA剂量至少50%。更紧密地监视患者VENCLEXTA毒性的征象。

  抑制剂终止后2至3天恢复VENCLEXTA剂量使用开始CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂前的剂量。

  用VENCLEXTA治疗期间避免柚子产品,塞维利亚橙子,和杨桃,因为它们含CYP3A的抑制剂。

  单剂量利福平[rifampin]的共同给药,一种P-gp抑制剂,增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

  CYP3A诱导剂

  避免VENCLEXTA与强CYP3A诱导剂的同时使用(如,卡马西平[carbamazepine],苯妥英[phenytoin],利福平,圣约翰草[St. John’s wort])或中度CYP3A诱导剂(如,波生坦[bosentan],依非韦伦[efavirenz],依曲韦林[etravirine],莫达非尼[modafinil],奈夫西林[nafcillin])。考虑有较低CYP3A诱导作用另外治疗。

  利福平多次给药的共同给药,一种强CYP3A诱导剂,减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

  VENCLEXTA对其他药物的影响

  华法林[Warfarin]

  在健康受试者中一项药物-药物相互作用研究,给予一个单剂量venetoclax与华法林导致R-华法林和S-华法林Cmax和AUC ∞增加18%至28%。因为venetoclax是不给药至稳态,建议在接受华法林患者中严密监视国际归一化比值(INR)。

  P-gp底物

  体外数据提示venetoclax在治疗剂量水平在肠道中对P-gp底物有潜在的抑制作用。因此,应避免VENCLEXTA与狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如,地高辛[digoxin],依维莫司[everolimus],和西罗莫司[sirolimus])。如必须使用一个狭窄治疗指数P-gp底物,它应在VENCLEXTA至少6小时前使用。
 

  药代动力学:

  吸收

  在进食条件下多次口服后,在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下,在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。

  食物影响

  与空腹条件比较,与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。Venetoclax应与餐给予。

  分布

  Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321 L。

  消除

  Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。

  代谢

  体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。

  排泄

  放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后,在9天内在粪中回收>99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄,表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。
 

  特殊人群:

  年龄,种族,性别,和体重

  根据群体药代动力学分析,年龄,种族,性别,和体重对venetoclax清除没有临床意义影响。

  肾受损

  根据一项群体药代动力学分析包括211例有轻肾受损受试者(CrCl ≥60和<90 mL/min,按Cockcroft-Gault方程计算),83例有中度肾受损受试者(CrCl ≥30和<60 mL/min)和210例有正常肾功能受试者(CrCl ≥90 mL/min),在有轻度或中度肾受损受试者venetoclax暴露与正常肾功能受试者相似。尚未在在有严重肾受损受试者(CrCl <30 mL/min)或用透析受试者中研究venetoclax的药代动力学。

  肝受损

  根据一项群体药代动力学分析包括69例有轻肝受损受试者,7例有中度肝受损受试者和429例有正常肝功能受试者,在有轻度和中度肝受损和正常肝功能受试者中venetoclax暴露相似。在分析中使用美国癌症研究所器官功能失调工作组对肝受损标准。轻度肝受损被定义为正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST) > 正常上限(ULN)或总胆红素>1.0至1.5倍ULN,中度肝受损为总胆红素>1.5至3.0倍ULN,和严重肝受损为总胆红素 >3.0倍ULN。尚未在有严重肝受损受试者中研究venetoclax的药代动力学。
 

  药物相互作用:

  酮康唑

  在11例以前治疗过NHL患者共同给予400 mg每天1次酮康唑,一种强CYP3A,P-gp和BCRP抑制剂,共7天增加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。

  利福平多次给药

  在10例健康受试者中与600 mg每天1次利福平的共同给药,一种强CYP3A诱导剂,共13天减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

  利福平单剂量给药

  在11例健康受试者中与600 mg单剂量利福平的共同给药,一种OATP1B1/1B3和P-gp抑制剂, 增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。

  胃酸减低药物

  根据群体药代动力学分析,胃酸减低药物(如,质子泵抑制剂,H2-受体拮抗剂,抗酸药)不影响venetoclax生物利用度。

  华法林

  在三例健康受试者一项药物-药物相互作用研究,给予单次400 mg剂量的venetoclax与5 mg 华法林导致R-华法林和S-华法林增加Cmax和AUC ∞18%至28% 。

  体外研究

  体外研究表明venetoclax在临床上相关浓度不是CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19,CYP2D6,或CYP3A4一个抑制剂或诱导剂。在体外Venetoclax是CYP2C8,CYP2C9,和UGT1A1一个弱抑制剂,但由于高血浆蛋白结合预计不致临床上相关抑制作用。Venetoclax不是UGT1A4,UGT1A6,UGT1A9,或UGT2B7的一个抑制剂。

  在体外Venetoclax是一个P-gp和BCRP底物以及一个P-gp和BCRP抑制剂和弱OATP1B1抑制剂。为避免在胃肠道中潜在的相互作用,应避免狭窄治疗指数P-gp底物例如地高辛与VENCLEXTA的共同给药。如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物,它应在VENCLEXTA前至少6小时使用。Venetoclax在临床上相关浓度预计不抑制OATP1B3,OCT1,OCT2,OAT1,OAT3,MATE1,或MATE2K。
 

  贮藏:

  贮存在或低于86°F(30°C)。
 

  作用机制:

  Venetoclax是BCL-2,一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达,它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程,取代促凋亡蛋白像BIM,触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活,在非临床研究中,venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。

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