鲁索利替尼是维奈托克治疗 T 细胞幼淋巴细胞白血病的有希望的合作伙伴

发表于:2021-06-04 16:01:13   来源:  作者:医康行娜娜

  •  T-PLL 细胞在功能上主要依赖 BCL-2 存活;JAK/STAT 通路抑制可以增强这种依赖性

  • 鲁索替尼和维奈托克的组合在临床前具有高度活性,并在 2 例难治性 T-PLL 患者中具有临床活性

     细胞毒性化疗和阿仑单抗等 T 细胞幼淋巴细胞白血病 (T-PLL) 患者的常规疗法疗效有限且毒性相当大。几种新型药物类别已证明在 T-PLL 中具有临床前活性,包括 JAK/STAT 和 TCR 途径的抑制剂,以及组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂。

     最近,BCL-2 抑制剂维奈托克在 T-PLL 中也显示出一些临床活性。我们试图表征 T-PLL 中的功能性凋亡依赖性,以确定该疾病的新型联合疗法。使用 BH3 分析法研究了 24 名初级 T-PLL 患者样本,这是一种评估细胞发生凋亡(“引发”)倾向的功能性分析,以及细胞对不同抗凋亡蛋白的相对依赖性。原代 T-PLL 细胞的凋亡启动水平相对较低,主要依赖 BCL-2 和 MCL-1 存活。
    BCL-2 或 MCL-1 的选择性药理学抑制诱导原代 T-PLL 细胞死亡。用 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼靶向 JAK/STAT 通路或用贝立司他靶向 HDAC 均独立增加对 BCL-2 而非 MCL-1 的依赖性,从而使 T-PLL 细胞对维奈托克敏感。基于这些结果,我们联合使用维奈托克和鲁索替尼治疗了两名难治性 T-PLL 患者。
    我们观察到了深刻的反应 用 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼靶向 JAK/STAT 通路或用贝立司他靶向 HDAC 均独立增加对 BCL-2 而非 MCL-1 的依赖性,从而使 T-PLL 细胞对维奈托克敏感。
     我们观察到一个深刻的反应JAK3突变的 T-PLL 和未突变疾病的稳定。我们基于功能性、精准医学的方法将 HDAC 抑制剂和 JAK/STAT 通路确定为维奈托克的有希望的组合伙伴,保证在 T-PLL 中临床上进一步探索此类组合。


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