克服乳腺癌中的 HER2 抑制剂耐药性是推进护理的下一步

　　人表皮生长因子受体 2 (HER2) 仍然是乳腺癌治疗的主要临床生物标志物和药物靶点。目前，FDA 批准的靶向 HER2 的药物有 8 种。然而，耐药性仍然是治疗这种疾病的常见障碍。

　　“这是所有靶向疗法都存在的问题。我们在标准的 HER2 阳性乳腺癌中看到了这一点，我们不得不使用额外的药物来靶向 HER2。我们在 HER2 突变中看到了这一点，它可以表现为原发性耐药、缺乏反应，或者在患者最初反应时获得耐药性，然后肿瘤开始进展，”医学博士 Ron Bose 说，圣路易斯华盛顿大学医学院血液学和肿瘤学系医学系副教授在接受 Targeted Oncology™ 采访时。

　　对于 HER2 阳性乳腺癌的治疗，有 3 种获批的单克隆抗体、2 种抗体-药物偶联物和 3 种激酶抑制剂。

       发展抗性

　　关于 HER2 耐药性如何产生有几种不同的假设，但是，大多数理论可以归为 2 类之一：与受体水平效应相关的因素或与下游信号成分相关的因素。

　　在受体水平上，p95HER2(一种 HER2 片段)不与曲妥珠单抗(赫赛汀)结合。这是因为它缺乏细胞外结合域。然而，p95HER2 可能对其他细胞内结合的 HER3 靶向疗法保持敏感性。此外，新辅助曲妥珠单抗治疗后有显着残留病灶的患者可能会丧失 HER2 扩增。这种情况与较差的无复发生存率有关。

　　HER3 激活增加也可能增加 HER2 耐药性。这可能是由于在对曲妥珠单抗耐药的细胞中检测到的 HER 家族激活配体数量增加。

　　在下游信号传导方面，调控的改变可能导致信号通路的异常激活。与 HER2 和 HER3 或表皮生长因子受体的串扰可能会降低曲妥珠单抗的有效性。雌激素受体通路、HER2 和 PI3K/Akt/mTOR 通路之间的串扰也可能导致内分泌抵抗。

　　“我们知道 HER2 突变是乳腺癌患者中发生的众多突变之一，因此它们不是孤立发生的。他们不是一个孤独的司机。它们可能伴随着PI3K突变和p53 的变化。这些可能是雌激素受体ESR1和 HER3 的获得性突变，”Bose 说

       临床试验

　　虽然大多数评估如何克服 HER2 耐药性的试验都是临床前的，但已经取得了重大进展。例如，一项针对 HER2 突变乳腺癌细胞系的研究发现，来那替尼 (Nerlynx) 和 PI3K α 抑制剂阿培利司(Piqray) 的组合抑制了癌细胞的生长，为在临床试验中测试这种组合提供了支持。虽然 HER3 突变会降低来那替尼的结合能力，但添加 PI3K α 抑制剂有助于提高该患者群体的敏感性和有效性。2-3

　　此外，这项研究得到了来那替尼在患有体细胞 HER2 或EGFR外显子 18 突变的实体瘤参与者中的 2 期 SUMMIT 试验 (NCT01953926) 的支持。干预性、平行分配、篮子试验估计有 650 名参与者。 

　　2013 年 7 月至 2019 年 1 月期间，47 名 HER2 突变、激素受体 (HR) 阳性转移性乳腺癌患者入组并接受了来那替尼和氟维司群的联合治疗。79% 的患者患有内脏疾病，先前接受转移治疗的中位数为 3(范围，1-11)。总缓解率 (ORR) 为 30%，14 名确诊患者的中位持续时间或缓解为 9.2 个月。中位无进展生存期为 5.4 个月。超过一半(53%)的患者之前接受过氟维司群治疗，43% 的患者之前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。在先前接受氟维司群治疗的患者中，ORR 为 16%，而接受过 CDK4/6 抑制治疗的患者的 ORR 为 30%。 5

　　人肽酶 D 重组酶失活突变体 PEPDG278D 的另一个临床前模型发现，该分子在对 HER2 抑制剂具有抗性的 HER2 阳性乳腺癌模型中具有高度活性。此外，它还可以增强紫杉醇的治疗效果。 

       克服阻力

　　当谈到克服对 HER 靶向药物的耐药性时，使用联合疗法已经看到了希望。具体而言，就曲妥珠单抗而言，耐药性是通过胰岛素样生长因子-I 受体通路增强的信号传导获得的。将曲妥珠单抗与针对该途径的疗法相结合有助于提高疗效并克服耐药性。

　　此外，将曲妥珠单抗与拉帕替尼联合使用也可能有助于克服耐药性，因为它同时阻断 HER1 和 HER2 激酶结构域。拉帕替尼还停止激活磷酸化和受体作用，否则会激活下游途径，如 MAPK 和 PI3K/Akt。

　　克服曲妥珠单抗耐药性的其他潜在组合包括阿法替尼 (Gilotrif)、图卡替尼 (Tukysa)、帕妥珠单抗 (Perjeta、poziotinib、pyrotinib (SHR1258)、曲妥珠单抗 emtansine (Kadcyla; T-DM1)、margetuximab (Margenza) 和许多其他实验药物。 7

　　“在 HER2 突变的背景下，这是目前在临床试验领域。在药物开发中，这必须在临床试验协议的背景下发生，”Bose 说。“我认为关于标准的护理治疗选择，当我们看到在标准治疗方案中出现的患者出现耐药性时，我认为在可能的情况下，试图确定耐药性的机制是什么以及哪些可用的药物可以克服它非常有帮助。”

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