患有侵袭性肺曲霉感染者服用伏立康唑成为首选药物

我们知道侵袭性肺部真菌感染，引起气道粘膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散到其他部位，需及时进行治疗。美国感染病协会(IDSA)指出：治疗侵袭性肺曲霉感染，推荐使用 伏立康唑进行初始治疗;唑类用药者血药浓度达到 稳态时，推荐进行治疗药物监测。一方面原因为伏 立康唑主要通过肝细胞色素 P450 同工酶 CYP2C19、 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢，其中 CYP2C19 为其主要 代谢途径[6]，约 49%的个体差异可以由 CYP2C19 基因变异解释[7]。根据 CYP2C19 基因型不同，可将 个体分为纯合子快代谢型、杂合子快代谢型以及纯 合子慢代谢型，亚洲人慢代谢型高达 15%～20%[8].

另一方面，伏立康唑既是 P450 同工酶 的底物，又是其抑制剂，临床上很多药物与伏立康 唑有共同的代谢途径，存在较多的相互作用。多项 研究研究结果表明，伏立康唑药动学个体差异性明 显，血药浓度与疗效和毒性存在相关性[2,9-11]。因此在 使用伏立康唑的过程中有必要进行药物浓度监测。 参考相关文献本院ICU将伏立康唑谷浓度的目 标范围定于 1.0～5.5 mg/L[2]，因目标谷浓度范围窄， 而重症患者病情复杂，影响伏立康唑浓度的因素多。

从本院服用伏立康唑血药谷浓度监测结果可知，在常规治疗剂量下， 23%的患者不在治疗范围内。对多种可能影响伏立 康唑血药谷浓度的因素进行回归分析可知，患者的 年龄对血药浓度的影响较大(P<0.05)，而性别、 体质量、体质量标准化剂量、APACHE2 评分、总 胆红素及白蛋白对血药谷浓度的影响无统计学意 义。60 岁及以上年龄组伏立康唑血药谷浓度高于 60 岁以下组患者，且随着年龄增加，血药谷浓度升高。 这与国外相关报道一致[12-13]，报道指出，伏立康唑 在老年患者(≥65 岁)中的平均血药浓度比年轻患 者高 80%～90%，而按常规剂量给予伏立康唑，高 龄患者血药浓度较年轻患者高 60%～80%。考虑原 因为伏立康唑主要经肝脏代谢排泄，随着年龄的增 加，肝脏代谢功能减弱，伏立康唑的代谢及排泄减 慢，体内蓄积增加，从而致使血药浓度升高。因此， 建议高龄患者使用伏立康唑时，及时监测血药浓度。

而本研究结果显示伏立康唑血 药谷浓度与体重标准化剂量及体质量均无显著相关 性，一方面原因考虑为伏立康唑的药动学参数个体 差异大，体内呈非线性药动学特性，且与代谢基因 型和药物相互作用有密切的联系;另一方面考虑重 症患者病情复杂，影响伏立康唑浓度的因素多，包 括肝功能不同程度损害、血浆分布容积异常、组织 灌注水平不足等;还有可能是数据的收集部分出现 问题，本研究纳入的患者大多数为老年患者，且体 重差异较小，可能会对结果产生影响。

有体外研究结果显示，因奥美拉唑、艾司奥 美拉唑主要由 CYP2C19 代谢，且对 CYP2C9 有抑 制作用，两药与伏立康唑联用时，一同作为代谢底 物，竞争酶的作用部位，同时均抑制酶的活性，导 致药物在体内蓄积，血药浓度升高，而泮托拉唑对 酶的抑制作用较弱，体外实验结果显示奥美拉唑明 显抑制 CYP2C19 导致伏立康唑血药谷浓度升高而 泮托拉唑对伏立康唑血药浓度影响不明显。而 Cojutti 等[15]临床试验研究指出，泮托拉唑与奥美拉 唑(用量>40 mg/d)可导致伏立康唑血药谷浓度升 高，且泮托拉唑和奥美拉唑用量越大，血药浓度升 高越明显，有约 25%两药联用患者的伏立康唑血药 谷浓度高于 5.5 mg/L。

考虑原因为本研究纳入的患 者部分为混合细菌或其他病毒感染，单一伏立康唑 血药谷浓度难以成为影响预后的独立因素;另一方 面可能与研究样本量较小有关。

4综合以上所述， 重症患者体内病理生理学的变化使抗菌药物在 体内药动学发生改变，如器官功能损害、器官 高灌注、感染部位血运障碍灌注减少等。 伏立康唑血药浓度的影响因素多，个体差异大，并有药物相互作用的影响。且其临床疗效、不良反应 与血药谷浓度相关。因此，在临床上制定伏立康 唑给药方案时，需充分考虑各个方面的因素，同时 进行伏立康唑血药谷浓度监测，以提高临床疗效和用药安全性。

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