注意！瑞戈非尼的重要安全信息

　　临床试验中发生严重且有时致命的肝毒性。

　　在治疗前和治疗期间监测肝功能。

　　中断然后减少或停止STIVARGA(瑞戈非尼)的肝脏毒性，表现为肝功能检查或肝细胞坏死升高，这取决于严重程度和持续性。

　　肝毒性：在所有临床试验中，STIVARGA治疗的患者发生严重药物诱导的肝损伤，致命结果发生。在大多数情况下，肝功能障碍发生在治疗的前2个月内，并且以肝细胞损伤模式为特征。在转移性结直肠癌(mCRC)中，STIVARGA组中1.6%的患者和安慰剂组中0.4%的患者发生致命性肝衰竭。在胃肠道间质瘤(GIST)中，STIVARGA组中0.8%的患者发生致命性肝功能衰竭。在肝细胞癌(HCC)中，与安慰剂相比，致死性肝衰竭的发生率没有增加。

　　肝功能监测：在开始STIVARGA之前获得肝功能检查(ALT，AST和胆红素)，并在治疗的前2个月至少每2周监测一次。此后，按临床指示每月或更频繁地监测。在经历肝功能检查升高的患者中每周监测肝功能检查，直至改善至正常上限(ULN)或基线值的3倍以下。根据肝功能检查或肝细胞坏死升高所表现的肝毒性的严重程度和持续性，暂时保留然后减少或永久停用STIVARGA。

　　感染：STIVARGA导致感染风险增加。与随机安慰剂对照试验中的对照组相比，1142名STIVARGA治疗患者的总体感染发生率(1-5级)更高(32%对17%)。STIVARGA治疗的患者中3级或更高感染的发生率为9%。最常见的感染是尿路感染(5.7%)，鼻咽炎(4.0%)，粘膜皮肤和全身性真菌感染(3.3%)和肺炎(2.6%)。与接受安慰剂的患者(0.3%)相比，接受STIVARGA治疗的患者(1.0%)更常发生由感染引起的致命结果; 最常见的致命性感染是呼吸道感染(0.6%vs 0.2%)。扣留STIVARGA用于3级或4级感染，或任何级别的感染恶化。在感染消退后以相同剂量恢复STIVARGA。

　　出血： STIVARGA导致出血发生率增加。在随机安慰剂对照试验中，1142例接受STIVARGA治疗的患者的总发病率(1-5级)为18.2%，安慰剂组为9.5%。STIVARGA治疗的患者出现3级或更高的出血率为3.0%。致命性出血事件的发生率为0.7%，涉及中枢神经系统或呼吸道，胃肠道或泌尿生殖道。对患有严重或危及生命的出血患者永久停用STIVARGA，并在接受华法林治疗的患者中更频繁地监测INR水平。

　　胃肠道穿孔或瘘管：在STIVARGA作为单一药物给药的所有临床试验中，4518例接受STIVARGA治疗的患者中有0.6%发生胃肠道穿孔; 这包括八个致命事件。在随机安慰剂对照试验中，使用STIVARGA治疗的患者中有0.8%发生胃肠瘘，安慰剂组中有0.2%的患者发生胃肠瘘。对发生胃肠穿孔或瘘管的患者永久停用STIVARGA。

　　皮肤病毒性：在随机，安慰剂对照试验中，71.9%的STIVARGA组患者和25.5%的安慰剂组患者发生了不良皮肤反应，包括手足皮肤反应(HFSR)，也称为手掌 – 足底红斑感觉障碍综合征(PPES)和严重的皮疹，需要剂量调整。在随机，安慰剂对照试验中，1142名STIVARGA治疗患者(53%vs 8%)的HFSR总发生率高于安慰剂治疗患者。在STIVARGA治疗的患者中，大多数HFSR病例出现在第一个治疗周期中。3级HFSR发生率(16%vs <1%)，3级皮疹(3%vs <1%)，多形性红斑严重不良反应(<0.1%vs 0%)和Stevens-Johnson综合征(<0.1)在STIVARGA治疗的患者中，%vs 0%)更高。在所有试验中，在用STIVARGA治疗的亚洲患者中观察到更高的HFSR发生率(所有等级：72%; 3级：18%)。在作为单一药剂施用的STIVARGA的所有临床试验中，在4518名STIVARGA治疗的患者中发生了0.02%的毒性表皮坏死溶解。扣留STIVARGA，根据皮肤病毒性的严重程度和持续性，减少剂量或永久停药。
　　高血压：在所有随机，安慰剂对照试验中，STIVARGA治疗的患者和安慰剂组患者均未发生0.2%的高血压危象。STIVARGA引起高血压发病率增加(mCRC为30%vs 8%，GIST为59%vs 27%，HCC为31%vs 6%)。在大多数患有高血压的患者的第一个治疗周期中发生高血压(67%在随机，安慰剂对照试验中)。在血压得到充分控制之前，不要启动STIVARGA。在治疗的前6周每周监测血压，然后在每个周期监测血压，或者更频繁地监测临床指示的血压。暂时或永久扣留STIVARGA治疗严重或未控制的高血压。
　　心脏缺血和梗死：在随机安慰剂对照试验中，STIVARGA增加了心肌缺血和梗死的发生率(STIVARGA为0.9%，安慰剂为0.2%)。在发生新的或急性心肌缺血或梗塞的患者中扣留STIVARGA，并且如果潜在益处超过进一步心脏缺血的风险，则仅在解决急性心脏缺血事件后恢复。
　　可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：在所有临床试验中，4800名STIVARGA治疗患者中的一名患者发生了可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，这是一种由MRI特征发现的皮质下血管源性水肿综合征。对任何出现癫痫发作，严重头痛，视力障碍，精神错乱或精神功能改变的患者进行RPLS评估。在开发RPLS的患者中停用STIVARGA。
　　伤口愈合并发症： STIVARGA治疗应在预定手术前至少2周停止。手术后恢复治疗应根据临床判断足够的伤口愈合情况。伤口裂开患者应停用STIVARGA。
　　胚胎 - 胎儿毒性： STIVARGA给孕妇服用会造成胎儿伤害。STIVARGA在孕妇中没有可用的数据。建议孕妇对胎儿有潜在风险。建议具有生殖潜力的雌性和具有生殖潜力的雌性伴侣的雄性在STIVARGA治疗期间使用有效避孕，并在最终剂量后2个月。
　　哺乳母亲：由于STIVARGA母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，因此在STIVARGA治疗期间和最终剂量后2周内不要进行母乳喂养。
　　最常观察到的不良反应的mCRC中(≥ 30%)：最常观察到的不良药物反应(≥30%)在STIVARGA治疗的患者VS在转移性结直肠癌安慰剂治疗的患者分别是：虚弱/疲劳(64%比46%)，疼痛(59%vs 48%)，食欲和食物摄入减少(47%vs 28%)，HFSR / PPE(45%vs 7%)，腹泻(43%vs 17%)，粘膜炎(33%) vs 5%)，体重减轻(32%vs 10%)，感染(31%vs 17%)，高血压(30%vs 8%)和dysphonia(30%vs 6%)。
　　在GIST最常观察到的不良反应(≥ 30%)：最常观察到的不良药物反应(≥30%)在STIVARGA治疗的患者VS在GIST安慰剂治疗的患者分别是：HFSR / PPE(67%比12%)，疼痛(60%vs 55%)，高血压(59%vs 27%)，虚弱/疲劳(52%vs 39%)，腹泻(47%vs 9%)，粘膜炎(40%vs 8%) ，发音障碍(39%vs 9%)，感染(32%vs 5%)，食欲和食物摄入减少(31%vs 21%)和皮疹(30%vs 3%)。
　　最常观察到的不良反应在HCC(≥ 30%)：最常观察到的不良药物反应(≥30%)在STIVARGA治疗的患者VS在HCC安慰剂治疗的患者分别是：疼痛(55%比44% )，HFSR / PPE(51%vs 7%)，虚弱/疲劳(42%vs 33%)，腹泻(41%vs 15%)，高血压(31%vs 6%)，感染(31%vs 18%) ，食欲下降和食物摄入量减少(31%对15%)。

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