肝癌的智能联合疗法解决耐药性

　　肝癌是全球最常见的癌症类型之一，在中国尤为常见。荷兰癌症研究所和上海的研究人员之间使用 CRISPR/Cas 的合作努力发现，如果与第二种药物联合使用，可以预防对肝癌药物的不敏感性。

       在癌细胞中寻找替代途径

　　越来越多的抗癌药物——被称为靶向治疗——抑制癌细胞中 DNA 错误的影响。不幸的是，癌细胞常常——或变得——对这些药物产生抗药性。然后它们通过细胞中的替代信号通路继续分裂。分子癌症研究人员 Rene Bernards 通过使用 CRISPR/Cas 等遗传技术将所有途径一一阻断，从而揭示癌细胞中的这些途径。

　　Bernards 在 2012 年首次发现了其中一个途径。他想知道为什么一种特定药物对难以治疗的特定结肠癌没有任何作用，而对涉及完全相同 DNA 突变的黑色素瘤却能很好地发挥作用。然后他发现将第一种药物与第二种药物相结合阻断了这条途径，这是一项革命性的发现，导致了一种目前在全球范围内使用的延长寿命的联合疗法。它还导致寻找其他替代信号通路以及其他类型癌症的新联合疗法。

     肝癌联合疗法克服耐药性

　　本周，伯纳兹、他在上海的博士后金浩杰以及他们在欧洲和中国的同事在《自然》杂志上描述了一种类似的肝癌耐药机制。他们发现了为什么乐伐替尼(lenvatinib)是市场上为数不多的肝癌靶向药物之一，但对 75-80% 的患者根本没有效果。

　　结果证明，干扰物是 EGFR，一种生长因子受体，正如研究人员所观察到的那样，一旦给予乐伐替尼药物，它就会在肝癌细胞中被激活，从而刺激细胞分裂。在小鼠模型中，研究人员随后见证了那些从一开始就对乐伐替尼耐药的肿瘤确实激活了 EGFR。

　　但他们还发现，通过将乐伐替尼与另一种抑制 EGFR 的药物吉非替尼结合，可以克服细胞和小鼠的这种抵抗力。例如，这是一种已经用于治疗肺癌的现有药物。

     肝癌病床六百张

　　肝癌在西方相对罕见，尽管某些生活方式因素导致其发生率增加。然而，在非洲和亚洲，主要由乙型和丙型肝炎引起的肝癌是一个主要问题，世界上与肝癌相关的死亡人数中有一半发生在中国。由于 Rene Bernards 在上海博士后金霍杰所在大学的交通大学担任兼职教授，因此他们能够立即在上海东方肝胆外科医院开展首次人体临床研究。仅这家医院就有600张肝癌病床。

      概念验证研究

　　这项 1 期概念验证研究涉及 12 名先前对乐伐替尼治疗没有反应且肿瘤中含有大量 EGFR 的患者。在十二个中有四个观察到肿瘤的显着减少。患者队列现在正在扩大到三十个。之后，需要进行更大规模的临床研究，才能将这种联合疗法用于临床。Bernards 指出，“这项研究表明，可以通过组合现有药物来改进现有药物。另一个优势是吉非替尼是非专利的，因此可以负担得起。”

“药剂师应该开始考虑联合疗法”

　　由于癌症如此复杂且适应如此迅速，联合疗法将变得越来越重要。因此，Bernards 最近在一篇远见文章中提出，药剂师在开发药物时应该转向一种涉及药物智能组合的方法。希望这将意味着新疗法可以更快地到达患者手中，并且有希望的新药在开发过程中失败的可能性较小，因为它们本身不起作用或做得不够。

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