与舒尼替尼相比，卡博替尼在乳头状 RCC 中显着延长 PFS

　　根据随机 2 期 SWOG 1500 研究 (NCT02761057) 的数据，与舒尼替尼 (Sutent) 相比，卡博替尼 (Cabometyx) 在转移性乳头状肾细胞癌患者中导致无进展生存期 (PFS) 有统计学意义和临床意义的延长在2021 年泌尿生殖系统癌症研讨会上发表。

　　与舒尼替尼相比，卡博替尼将疾病进展或死亡的风险降低了 40%，达到了试验的主要终点(HR 0.60;95% CI，0.37-0.97;单侧P= .019)。卡博替尼的中位 PFS 为 9.0 个月，而舒尼替尼为 5.6 个月。

　　该药物相对于舒尼替尼的缓解率也显着提高，在该人群中分别为 23% 和 4.0%(两侧P= .010)。仅在给予卡博替尼的患者中观察到完全缓解。此外，尽管舒尼替尼也与克唑替尼 (Xalkori) 和 savolitinib (AZD6094) 进行了比较，但在无效分析中，这些研究组过早终止，因为相对于舒尼替尼，两者均未显示 PFS 获益。

　　“尽管在亚型分类中观察到不一致，但卡博替尼在不同治疗组之间具有相同的效果，”作者 Sumanta K. Pal，医学博士，FASCO 介绍说，他也是医学肿瘤学家和医学肿瘤学和治疗学研究系的助理临床教授。希望之城在对数据的口头介绍中说。“考虑到这一点，卡博替尼应被视为转移性乳头状 RCC 患者全身治疗的新参考标准。”

　　乳头状 RCC 是一种罕见的恶性肿瘤，占所有 RCC 病例的 15%。VEGF 靶向疗法，如舒尼替尼，以前已成为这些患者的标准治疗;然而，帕尔指出，对这些选择的功效的估计各不相同。这些疗法在回顾性和前瞻性系列中的反应率为 0% 至 24%，PFS 的范围为 1.6 个月至 8.0 个月。

　　“迄今为止，还没有专门针对 [患有] 乳头状 RCC 的随机数据显示一种全身治疗优于另一种全身治疗，”帕尔指出。

　　多项研究表明MET原癌基因可能是乳头状 RCC 的潜在驱动因素。尽管与 II 型相比，I 型更常见，但MET突变和拷贝数改变在两种亚型中都有一定比例。在 SWOG 1500 试验中，研究人员试图确定在转移性乳头状 RCC 患者中，相对于舒尼替尼，不同的 MET 抑制剂是否可以改善临床结果。

　　值得注意的是，SWOG 1500 是第一个专门招募转移性乳头状 RCC 患者并完全累加的随机试验。为了符合入选条件，患者必须具有乳头状 RCC 和可测量疾病的组织学确诊诊断。如果患者之前接受过 0 至 1 线治疗，则允许他们纳入研究，前提是他们之前未接受过舒尼替尼治疗。此外，患者的 Zubrod 体能状态必须介于 0 到 1 之间。

　　患者以 1:1:1:1 的比例随机分配至舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼或萨沃替尼组。参与者根据疾病亚型(I 型与 II 型与当地审查未另行指定 [NOS])和先前治疗的数量(0 与 1)进行分层。该研究的主要终点是 PFS，而关键的次要终点包括总生存期 (OS)、反应率、不良反应 (AE)。MET突变状态和MET表达的探索性评估正在进行中。

　　Pal 指出，整体研究设计的一个核心组成部分是使用协调的中央病理审查。局部检查的组织图像由 3 位中心病理学家进行二次检查，并分类为 I 型 pRCC、II 型 pRCC 或 pRCC NOS。标本中的混合特征被视为 pRCC NOS，标本类型的任何分歧均由多数意见归类。Pal 解释说，如果没有达成一致，标本要么被重新审查，要么被归类为 pRCC NOS。

　　值得注意的是，研究设计允许减少使用的每种药物的剂量。在试验中，口服舒尼替尼按照常规的 4 周给药、2 周停药时间表给药，每日剂量为 50 毫克，允许剂量减少至 37.5 毫克和 25 毫克。口服卡博替尼以 60 毫克的日剂量给药，允许剂量减少至 40 毫克和 20 毫克。此外，克唑替尼的口服剂量为每日两次，每次 250 毫克，允许减至每日两次 200 毫克和每日一次 250 毫克。最后，口服 savolitinib 以 600 毫克的日剂量给药，允许剂量减少至 400 毫克和 200 毫克。

　　研究人员的主要假设是舒尼替尼的 PFS 约为 6 个月，而比较组的 PFS 为 10.5 个月。作为随机 2 期研究的标准，研究人员探索了 0.1 的单侧 a 和 85% 的 ab。考虑到这些因素，每个研究组需要 41 名患者，总共需要 164 名患者。考虑到 10% 的不符合条件的患者，研究人员假设他们需要每个研究组额外增加 4 名患者，总共 180 名患者。

　　此外，在每个实验组报告了 15 次 PFS 事件并且舒尼替尼组中发生了 20 次 PFS 事件后，实施了预先指定的无效分析。如果 MET 抑制剂与舒尼替尼的 PFS HR 大于 1，则建议关闭该臂。

　　从 2016 年 4 月到 2019 年 12 月，共有 152 名患者参加了美国和加拿大 65 个癌症中心的 SWOG 1500 试验。由于无效性分析，萨沃利替尼和克唑替尼分支于 2018 年 12 月关闭。

　　患者的中位年龄为 66 岁(范围，29-89)，大多数为男性 (75%) 和白人 (77%)。很少有患者接受过先前的全身治疗 (7%)，并且正如研究人员所预期的那样，少数患者具有 I 型组织学，跨研究组的比例从 17% 到 20%。此外，根据国际转移性 RCC 数据库联盟风险组标准，大多数患者具有中等风险 (61%)。此外，61% 的体能状态为 0，而 39% 的状态为 1。在 15% 至 24% 的患者中观察到混合组织学，超过 70% 的患者曾接受过肾切除术。很少有患者有中枢神经系统转移(小于 1%)。

　　还提出了基于病理亚型的不一致的初步评估。Pal 说，13 名患者通过局部评估被归类为 I 型疾病，并且在中央评估中发现他们患有 2 型疾病。相比之下，根据局部评估，有 3 名患有 II 型疾病的患者通过中央评估被定性为 I 型。

　　“最终，这些似乎对我们研究的关键发现没有关键影响，”帕尔说。“无论中央和地方评估如何，I 型和 II 型疾病患者似乎都受益于卡博替尼。”

　　帕尔说，研究组将继续遵循 OS，但在初步评估中，检查的组之间没有发现显着差异。然而，值得注意的是，卡博替尼组相对于舒尼替尼组的 OS 略有改善，分别为 20.0 个月和 16.4 个月。

　　舒尼替尼组 68% 的患者、卡博替尼组 74% 的患者、克唑替尼组 37% 的患者和 savolitinib 组的 39% 患者报告了 3/4 级 AE。Pal 指出，SWOG 1500 中药物的毒性与大型研究中报告的相似。此外，由于与研究药物相关的 AE 导致的治疗中断率最高的是舒尼替尼 (24%)，其次是卡博替尼 (23%)、克唑替尼 (16%) 和萨沃替尼 (10%)。在最后一次随访时，16 名患者仍在接受治疗。

　　舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和萨沃替尼的 3/4 级实验室毒性分别发生在 68%、74%、37% 和 39% 的患者中。Pal 总结道，在卡博替尼组中观察到一种 5 级效应，继发于血栓栓塞事件。

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