无论先前的免疫治疗如何，Mobocertinib 在晚期 EGFR 外显子 20 插入 + NSCLC 中均有效

　　Mobocertinib (TAK-788) 在既往接受过铂类治疗的EGFR外显子 20 插入突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者 (PPP) 中显示出临床活性，无论他们之前是否接受过 PD-1/PD-L1根据在国际肺癌研究协会 (IASLC) 2021 年世界肺癌大会期间公布的 1/2 期试验 (NCT02716116) 的队列研究结果。

　　结果显示，在先前的 PPP 子集中(n = 114)中，通过独立审查委员会(IRC)确认的总体反应率(ORR)为 28%(95% CI，20%-37%)，疾病控制率(DCR) 为 78% (95% CI，69%-85%)。此外，在之前接受过 PD-1/PD-L1 治疗的 PPP 亚组患者中，通过 IRC 确认的 ORR 为 25%(95% CI，14%-40%)和 30%(95% CI，20%) -43%) 在那些之前没有接受过检查站封锁的人中。

　　在整个子集中通过研究者评估确认的 ORR 分别为 38%(95% CI，24%-53%)和 33%(95% CI，22%-46%)。

　　“mobocertinib 的安全性与 EGFR TKI 类别一致，并且在两个人群中都是可控的，”主要研究作者 Pasi A. Jänne 医学博士、Lowe 胸部肿瘤学中心主任兼贝尔弗应用癌症科学中心主任说在 Dana-Farber 癌症研究所。“这些结果表明，无论先前抗 PD(L)-1 疗法的治疗顺序如何，mobocertinib 对具有EGFR外显子 20 插入突变的铂类预处理患者均有效。”

　　高达 12% 的EGFR突变 NSCLC患者具有EGFR外显子 20 插入突变，截至 2021 年 8 月 1 日，美国以外尚无针对这一特定患者人群的获批靶向药物。 目前，推荐的护理标准为 PD -1/PD-L1 抑制剂用于那些没有激活突变的人。然而，在EGFR外显子 20 插入突变阳性子集中，这些结果受到限制，中位无进展生存期 (PFS) 约为 2 至 3 个月。

　　Mobocertinib 是一种口服、一流、不可逆的 EGFR TKI，靶向NSCLC 中的EGFR外显子 20 插入突变。FDA 此前于 2021 年 4 月授予 mobocertinib 新药申请优先审评资格，用于治疗接受铂类化疗进展的EGFR外显子 20 插入突变阳性 NSCLC 患者。2在中国，该适应症将特定于那些曾接受过化疗的人。

　　在这项由 3 部分组成的 1/2 期试验中，研究人员正在探索 mobocertinib 在铂类预处理的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性，这些患者在有和没有 PD-1 的亚组中具有EGFR框内外显子 20 插入突变/PD-L1 抑制剂。该研究还包括剂量递增、扩展和扩展 (EXCLAIM) 队列。

　　在所有 3 个部分中，包括先前接受过铂类化疗的患者，并且所有患者的 ECOG 体能状态均为 0 至 1，并且先前接受过至少 1 种针对局部晚期或转移性疾病的治疗。Mobocertinib 每天服用 160 毫克。

　　主要终点是根据 IRC 评估的 RECIST v1.1 标准确认的 ORR;次要结局指标是研究者评估的 ORR、IRC 评估的 DCR、缓解持续时间 (DOR) 和 PFS。还评估了总生存期 (OS)。所有接受至少 1 剂莫博替尼治疗的患者均可评估安全性。

　　试验的第 1 部分，即剂量递增阶段，采用 3+3 设计的晚期 NSCLC 患者，ECOG 表现评分为 0 至 2;6 名患者之前接受过铂类治疗。

　　第 2 部分包括扩展阶段，其中每天给予 mobocertinib 160 mg。在这里，主要终点是通过 RECIST v1.1 标准得出的 ORR;次要终点是安全性、耐受性、药代动力学和有效性。

　　试验的第 3 部分 EXCLAIM 扩展队列包括先前接受过治疗的 EGFR 外显子 20 插入突变阳性疾病患者(n = 96;先前接受过铂类治疗的患者 = 86)。

　　研究的第 2 部分有 6 个队列;既往有铂类治疗难治性EGFR外显子 20 插入突变且无活动性可测量中枢神经系统 (CNS) 转移的患者(n = 22;队列 1);难治性HER2外显子 20 插入或点突变，并且没有活动的、可测量的 CNS 转移(队列 2);难治性EGFR或 HER2 外显子 20 插入或点突变具有可测量的活动性 CNS 转移(队列 3);治疗初治或难治其它EGFR具有或不具有T790M突变和突变罕见EGFR突变(队列4);先前对 EGFR TKI 有反应的难治性EGFR外显子 20 插入突变(队列 5);初治EGFR外显子 20 插入突变(队列 6);和具有EGFR/HER2突变的难治性其他肿瘤类型(非 NSCLC)(队列 7)。

　　在 2021 年世界肺癌大会上提出的研究结果包括试验中所有 3 个部分的所有 PPP(n = 114)。数据截止日期为 2020 年 11 月 1 日。

　　在 PPP 人群中，49 名患者 (43%) 之前接受过免疫疗法，无论是作为单一疗法还是与化学疗法相结合。在之前接受过 PD-1/PD-L1 治疗的患者中(n = 48)，32 人(67%)接受了至少 28 人(58%)的免疫治疗作为他们最近的治疗。

　　中位年龄为 60 岁(范围，27-84 岁)，66% 的患者为女性;60% 的患者是亚洲人，大多数 (98%) 患有腺癌。大多数患者 (75%) 的 ECOG 体能状态为 1，并且从不吸烟 (71%)。患者之前接受过 1 (41%)、2 (32%) 或 3 (27%) 种以上的全身抗癌方案。先前治疗方案的中位数为 2。

　　35% 的患者在基线时有脑转移。

　　其他发现表明，在接受和未接受 PD-1/PD-L1 抑制的患者的 PPP 亚组中，莫博替尼的中位 DOR 为 17.5 个月(95% CI，3.7-不可估计 [NE])和 11.0 个月(95% CI, 3.8-17.5)，分别;通过 IRC 的 6 个月或更长时间的 DOR 分别为 58% 和 60%。该亚组中先前接受 PD-1/PD-L1 抑制(n = 48)的确诊 DCR 为 77%(95% CI，63%-88%)，而 79%(95% CI，67%-88%) ) 用于之前未接受检查点抑制剂治疗的患者 (n = 66)。

　　每组的中位 PFS 分别为 7.4 个月(95% CI，5.5-21.1)和 7.3 个月(5.4-10.2)。各自的中位 OS 分别为 21.1 个月(95% CI，13.1-NE)和 24.0 个月(95% CI，13.1-NE)。

　　Jänne 指出，此外，根据 IRC 评估，两个队列在目标病变体积相对于基线的最佳变化以及确认响应者的治疗持续时间方面没有显着差异。

　　关于安全性，既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者(n = 48)和未接受(n = 66)的患者中，治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率为 100%。3 级或更高级别的 TRAE 分别发生在 58% 和 39% 的患者中，严重的治疗紧急不良事件 (TEAE) 分别发生在 54% 和 45% 的患者中。

　　此外，21% 的先前接受 PD-1/PD-L1 抑制的患者和 14% 的未接受此类药物的患者因 TEAE 停药;TEAE 相关的剂量调整率分别为 77% 和 55%。

　　在既往和未接受 PD-1/PD-L1 治疗队列中，20% 或更多患者发生的一些 TRAE 包括：腹泻(分别为 94% 对 89%)、皮疹(42% 对 47%)、甲沟炎(27% vs 45%)、食欲下降(33% vs 36%)、呕吐(35% vs 26%)、血肌酐升高(23% vs 27%)、贫血(21% vs 15%)、恶心(42 % vs 29%)、皮肤干燥(35% vs 27%)、口腔炎(21% vs 26%)、瘙痒(19% vs 23%)、淀粉酶升高(21% vs 17%)、痤疮样皮炎(21% vs 21%) 17%)、增加脂肪酶(23% 对 17%)和疲劳(23% 对 8%)。

　　PPP 子集中的 1 名患者报告了间质性肺病，这些患者之前未接受过 PD-1/PD-L1 治疗。

　　在这种情况下对 mobocertinib 的申请预计将在 2021 年 10 月 26 日做出决定。

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