U2 Plus Pembrolizumab 在 CLL 和 Richter 的转化中显示持续 5 年的疗效

　　根据 5- 1/2 期研究 (NCT02535286) 的年度更新分析，该研究在2021 年 CLL 国际研讨会(iwCLL)期间的海报中展示。1

　　在 CLL 患者 (n = 11) 中，总缓解率 (ORR) 为 91% (n = 10)，其中包括 1 (9%) 完全缓解 (CR) 和 9 (82%) 部分缓解 (PR)。另外一名患者 (9%) 病情稳定 (SD)。BTK 抑制剂难治性 CLL 患者(n = 6)的 ORR 为 83%，80% 的 BTK 抑制剂难治性反应者在添加派姆单抗前 U2 诱导后达到反应。

　　在 Richter 转化患者 (n = 9) 中，ORR 为 25% (n = 2)，其中包括 2 个 CR (25%)。另有 3 名 (38%) 患者达到 SD。此外，患有重度难治性 Richter 转化的患者获得了持久的反应。

　　“虽然有临床前数据支持抑制 PD-1/PD-L1 轴在 CLL 中的作用，但检查点抑制剂单药治疗的临床经验令人失望，CLL 的 ORR 为 0%，而 Richter 转化的持久性有限，”负责人该研究的作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心的血液肿瘤学家、医学博士 Lindsey Roeker 在数据介绍中说。

　　“鉴于 PI3K 信号通路和免疫检查点监视之间存在已知的相互作用，人们认为 PI3K 抑制和检查点阻断可能会协同作用，”Roeker 补充道。

　　Umbralisib 是一种口服 PI3Kδ 和 CK1ε 抑制剂，与 ublituximab(一种糖工程化 CD20 导向的单克隆抗体)联合使用在 CLL 中表现出令人鼓舞的活性。

　　2021 年 5 月 25 日，FDA 接受了 U2 方案治疗 CLL 和小淋巴细胞淋巴瘤患者的生物制剂许可申请。接受是基于UNITY-CLL 3 期试验(NCT026112311) 的结果，其中双药改善了 CLL 患者的无进展生存期 (PFS) 与 obinutuzumab (Gazyva) 加苯丁酸氮芥。

　　为了评估 U2 与派姆单抗联合使用，多中心 1/2 期研究采用剂量递增、3+3 设计来评估三联疗法在 CLL 和 Richter 转化患者中的安全性。

　　队列 1(n = 5 名 CLL 患者;n = 4 名患有里氏转化的患者)接受了 100 mg 派姆单抗，队列 2(n = 6 名患有 CLL 的患者;n = 5 名患有里氏转化的患者)接受了 200 mg 的派姆单抗。在筛选时以及在周期 2 和 6 期间收集外周血和/或骨髓样本用于相关研究。

　　安全性是该研究的主要终点，疗效(ORR 和 PFS)以及 B 和 T 细胞的免疫表型特征是关键的次要终点。

　　至少接受过 1 次先前治疗的 CLL 患者有资格入组。一项中期研究修正要求所有 CLL 患者对 BTK 抑制剂难治，定义为先前 BTK 抑制剂治疗后 6 个月内疾病进展。

　　Richter 转化患者对化学免疫疗法无效或不适合大剂量化学疗法。

　　值得注意的是，先前曾接触过 PD-1 抑制剂或 PI3K 抑制剂的患者并未被排除在研究之外。

　　CLL 患者的中位年龄为 70 岁(范围，60-81)，大多数患者为男性(n = 7)。5 名患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 0，6 名患者的 ECOG PS 为 1。先前治疗方案的中位数为 1(范围，1-4);64% (n = 7) 的患者之前接受过 BTK 抑制剂(ibrutinib [Imbruvica] 或 acalabrutinib [Calquence])，86% (n = 6) 对他们之前的 BTK 抑制剂无效。此外，73% 的患者 (n = 8) 对他们之前的直接治疗无效。

　　大多数患者(n = 8;73%)至少有 1 个高危特征，55%(n = 6)有 2 个或更多高危特征。高风险特征包括 17p 缺失/TP53突变(n = 3;27%)、复杂核型(n = 5;45%)、NOTCH1、ATM或SF3B1突变(n = 5;45%)、未突变的IGHV(n = 4;57%)和大块疾病(n = 7;64%)。

　　在 Richter 转化队列中，中位年龄为 66 岁(范围，53-73)，6 名患者为男性。分别在 3、5 和 1 名患者中观察到 ECOG PS 为 0、1 和 2。先前治疗的中位数为 5(范围，1-9);89% (n = 8) 的患者之前接受过依鲁替尼治疗，100% 的患者对 BTK 抑制剂无效。先前的方案包括化疗(n = 9;100%)、idelalisib(Zydelig)加利妥昔单抗(Rituxan;n = 2;22%)、venetoclax(Venclexta;n = 3;33%)和 CAR T 细胞疗法或同种异体移植(n = 3;33%)。大多数患者(n = 8;89%)对他们之前的直接治疗无效并且患有大块病。

　　所有患者的中位随访时间为 48 个月，CLL 患者的中位随访时间为 54 个月。

　　其他结果表明，循环中的 FoxP3+ CD4+ T 细胞水平在 CLL 患者中没有显着变化。

　　“在整个治疗过程中 T regs 的维持可能解释了在这项研究中看到的有限的自身免疫后遗症，”Roeker 说。

　　关于两个队列的安全性，全因、全级别不良反应 (AE) 包括中性粒细胞减少症(n = 12;60%)、发热(n = 10;50%)、腹泻(n = 10;50%)、恶心(n = 9; 45%)、寒战 (n = 9; 45%)、咳嗽 (n = 9; 45%)、疲劳 (n = 9; 45%)、血小板减少症 (n = 8; 40%)、减少食欲(n = 8;40%)、头痛(n = 8;40%)、输液相关反应(n = 7;35%)、外周水肿(n = 6;30%)、碱性磷酸酶升高(n = 6; 30%)、白细胞减少症 (n = 6; 30%)、头晕 (n = 6; 30%)、鼻塞 (n = 6; 30%)、挫伤 (n = 5; 25%)、肌痛 (n = 5;25%)、口腔念珠菌病(n = 5;25%)、贫血(n = 5;25%)、瘙痒(n = 5;25%)、丙氨酸转氨酶升高(ALT;n = 5;25%) )、失眠(n = 5;25%)和呕吐(n = 5;25%)。

　　3 级或更高 AE 包括中性粒细胞减少症(n = 9;45%)、恶心(n = 1;5%)、疲劳(n = 1;5%)、血小板减少症(n = 3;15%)、白细胞减少症(n = 2;10%)、贫血(n = 1;5%)和 ALT 升高(n = 3;15%)。

　　使用 200 mg 帕博利珠单抗观察到一种暂时性肝功能升高试验 (LFT) 的剂量限制性毒性，随后被解决。未达到最大耐受剂量。

　　在 20% (n = 4) 的患者中观察到 3 或 4 级升高的 LFT，但没有报告 3 或 4 级腹泻。一名患者发展为继发于艰难梭菌的5 级结肠炎。

　　pembrolizumab 不需要减少剂量，但 4 名患者需要使用 umbralisib 减少剂量，因为 3 级虚弱/疲劳、3 级中性粒细胞计数减少、2 级 ALT 增加和 2 级头痛。

　　“值得注意的是，免疫介导的毒性并未增加到超过单独使用 umbralisib 或 pembrolizumab 的预期水平，”Roeker 总结道。

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