莫博塞替尼的全球最大耐受剂量在日本非小细胞肺癌患者中可耐受

　　Mobocertinib (Exkivity) 在日本非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 40-mg、120-mg 和 160-mg 剂量队列中显示出可控的安全性特征，当与药代动力学分析相结合时，确定根据 2021 年 ESMO 大会期间提交的 1/2 期试验 (NCT03807778) 的结果，160 毫克作为最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量，用于在该人群中进一步研究。1

　　“Mobocertinib 160 mg [每天一次]被证实在日本非小细胞肺癌患者中是可以耐受的。在这项研究中，没有观察到 mobocertinib 的新安全信号。mobocertinib 及其两种活性代谢物在日本 NSCLC 患者中的药代动力学特征，支持每日一次给药方案，”主要研究作者 Toyoaki Hida 医学博士，爱知县爱知癌症中心胸部肿瘤科，日本和合著者在海报中写道。

　　Mobocertinib 是一种有效的口服 EGFR TKI，具有抗外显子 20 中框内插入的活性，这与较差的存活率相关。

FDA 加速批准 mobocertinib

2021 年 9 月 15 日，用于治疗经 FDA 批准的测试检测到的具有EGFR外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，其疾病在铂类药物治疗期间或之后进展。以化疗为主。2

　　本研究包括组织学或细胞学证实的标准治疗难治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

　　在剂量递增队列中，根据自适应贝叶斯逻辑回归模型，患者开始服用 40 mg 每天一次，然后更高剂量，直到发现 MTD 或 160 mg 每天一次被证明是安全且可耐受的。

　　当所有剂量的至少 9 名患者可评估剂量限制性毒性 (DLT) 时，达到 MTD，当前剂量水平的至少 6 名患者可评估 DLT，下一个推荐剂量与当前剂量相等。

　　20 名患者在 4 个地点被纳入 40 毫克(n = 4)、120 毫克(n = 4)和 160 毫克(n = 12)队列。

　　患者的中位年龄为 61 岁，大多数患者为女性 (70%)。18 名患者 (90%) 具有EGFR外显子 20 插入突变。所有患者至少接受过 1 种既往抗癌治疗，55% 的患者接受过至少 3 线治疗。

　　除 1 名患者外，其他所有患者都曾接受过铂类化疗;1 名患者接受了吉非替尼(易瑞沙)和一种未指定的研究药物。

　　mobocertinib 暴露的中位持续时间为 3.45 个月(范围，0.4-10.1)。中位剂量强度为 119.3 mg/天(范围，40-160)，中位相对剂量强度为 94.4%。

　　在 40 毫克剂量下未观察到 DLT。1 名接受 120 毫克剂量的患者出现 3 级腹泻，2 名接受 160 毫克剂量的患者出现 3 级间质性肺病 (ILD) 和 2 级天冬氨酸转氨酶升高、3 级丙氨酸转氨酶 (ALT) ) 增加，和 2 级腹泻。

　　160 毫克队列中的所有患者都经历了治疗出现的不良反应 (TEAE)。最常见的 TEAE 是腹泻，除 1 名接受 40 毫克剂量的患者外，其他所有患者均出现腹泻和恶心，每个队列中一半的患者均出现恶心。

　　关于腹泻，发生的中位时间为 3 至 4 天，被归类为 2 级或更低，并且可以与洛哌丁胺同时使用，无需调整剂量。

　　3 级或更高级别的 TEAE 仅发生在 120 毫克和 160 毫克队列中，包括腹泻(n = 1;25%)、淋巴细胞计数减少(n = 1;25%)、脱水(n = 1;25%) , 意识水平低下 (n = 1; 25%) 和栓塞 (n = 1; 25%) vs 肺炎 (n = 1; 8%), ILD (n = 1; 8%), ALT 增加 (n = 1; 8%)、中性粒细胞计数减少 (n = 1; 8%)、白细胞计数减少 (n = 1; 8%) 和食欲下降 (n = 1; 8%)。

　　120 毫克队列中的一名患者死亡;死亡归因于基础疾病。

　　关于疗效，在 120 毫克队列中，研究者评估的客观缓解率为 25.0%(n = 1;95% CI，0.63%-80.59%)与 16.7%(n = 2;95% CI，2.09%) -48.41%) 在 160 毫克队列中。具有客观反应的所有 3 名患者都具有 EGFR 外显子 20 插入突变。

　　在 40-mg、120-mg 和 160-mg 队列中，研究者评估的疾病控制率分别为 50%、75% 和 75%。

　　额外的药代动力学分析表明，在第 1 周期第 1 天和第 2 周期第 1 天，mobocertinib 被吸收的中位时间达到最大浓度 (Tmax) 约为 4 小时。

　　大约 9 至 13 小时的有效半衰期支持每日给药方案。此外，在多次给药后观察到小于 1.3 的轻度莫博替尼蓄积。

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