Elranatamab +/- 来那度胺在重度复发性骨髓瘤中显示出早期前景

　　elranatamab (PF-06863135) 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的 MagnetisMM-1 试验 (NCT03269136) 的 1 期数据显示出令人鼓舞的反应，安全性可耐受，包括之前接受过 BCMA 定向治疗或三类治疗的患者耐火。

　　在第 18 届年度国际骨髓瘤研讨会期间公布的结果表明，当双特异性分子以 215 μg/kg 或更高的剂量给药时(n = 20)，它引起了 70.0% 的总体反应率(ORR)，严格的完全缓解 (sCR)/CR 率为 30.0%。当以 1000 μg/kg 的推荐 2 期剂量 (RP2D) 给予 elranatamab 时，该药物的 ORR 甚至更高，为 83.3%。

　　值得注意的是，之前接受过 BCMA 定向治疗的 4 名患者中有 3 名对 elranatamab 治疗有反应;1 名患者获得 sCR，另外 2 名患者获得了非常好的部分缓解 (VGPR)。此外，根据国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准，所有 4 名获得 CR 或 sCR 并接受评估的患者都具有微小的残留疾病阴性。

　　当 4 名三类难治性疾病患者与来那度胺联合给药时，elranatamab 诱导的 ORR 为 75.0%。

　　“每周或每隔一周给予 Elranatamab，在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中具有可控的安全性。安全性、药代动力学 [PK] 和功效数据支持 1000 μg/kg 的 RP2D，”主要研究作者、范德比尔特-英格拉姆癌症中心血液学/肿瘤学部医学助理教授 Bhagirathbhai Dholaria 说数据的虚拟演示。“这些结果支持进一步开发 elranatamab 作为单一疗法以及与其他骨髓瘤药物联合使用。”

　　众所周知，BCMA是在多发性骨髓瘤中普遍表达的TNF受体超家族成员，而elranatamab是一种人源化异二聚体双特异性分子，旨在靶向骨髓瘤细胞上的BCMA以及T细胞上的CD3。

　　1 期 MagnetisMM-1 试验中

　　在多部分的，研究人员着手检查 elranatamab 在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性、PK 和有效性。会议期间提供的数据集中在单独皮下给药、埃拉那他单抗单药治疗和 elranatamab 与来那度胺联合用药观察到的疗效和安全性。

　　在试验的第 1 部分，即单药治疗部分，共纳入 30 名患者，他们每周接受以下剂量的单药依那他单抗：80 μg/kg、130 μg/kg、215 μg/kg、360 μg/千克、600 微克/千克或 1000 微克/千克。

　　试验的第 1.1 部分由 20 名接受单药治疗的患者组成。具体而言，这些患者接受了 600 μg/kg 的单次初始剂量或 44 mg 的固定剂量，1 周后接受了 1000 μg/kg 的全剂量或 76 mg 的固定剂量，每周或每隔2周。

　　试验的第 1C 部分包括 4 名患者，他们在第 0 周期第 1 天给予 32 毫克的 elranatamab 初始剂量，1 周后从周期第 1 天开始每周给予 44 毫克 elranatamab 联合来那度胺从第 1 周期开始，在 28 天治疗周期的第 1 天至第 21 天每天服用 25 毫克剂量。

　　研究人员进行了安全性评估，治疗后出现的不良反应 (TEAE) 根据 CTCAE 4.03 版标准进行分级，细胞因子释放综合征 (CRS) 使用 ASTCT 标准进行分级，并监测剂量限制性毒性至周期 1 结束。评估反应使用国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 标准。

　　到数据截止日期 2021 年 6 月 7 日，30 名患者接受了皮下单药 elranatamab。在这些患者中，6 人以 80 μg/kg、4 位以 130 μg/kg、4 位以 215 μg/kg、4 位以 360 μg/kg、6 位以 600 μg/kg 和 6 位以 1000 μg/kg 治疗。在这些患者中每周给药一次。

　　在第 1 部分的 30 名患者中，中位年龄为 63.0 岁(范围，46-80)，其中 40.0% 的患者年龄在 65 岁或以上。此外，56.7% 的患者为女性，40.0% 的患者在初始诊断时患有修订版国际分期系统 II 期疾病，63.3% 的患者被确定具有标准的细胞遗传学风险。值得注意的是，先前接受的抗骨髓瘤治疗的中位数为 8.0(范围 2-15)，并且 86.7% 的患者患有三重难治性疾病。

　　所有患者以前都接受过蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD)。90% 的患者之前接受过硼替佐米 (Velcade)，86.7% 之前接受过卡非佐米 (Kyprolis)，26.7% 接受过伊沙佐米 (Ninlaro)。之前接受的 IMiD 包括来那度胺 (96.7%)、泊马度胺 (Pomalyst;90.0%) 和沙利度胺 (Thalomid;26.7%)。此外，96.7% 的患者之前接受过抗 CD38 疗法，如 daratumumab(Darzalex;93.3%)、isatuximab(Sarclisa;13.3%)或其他药物(6.7%)。

　　值得注意的是，23.3% 的患者之前接受过抗体药物偶联物形式的 BCMA 靶向治疗(20.0%)或 CAR T 细胞治疗(10.0%)。

　　对于研究的第 1 部分，接受 215 μg/kg 或更高剂量治疗的 20 名患者的中位随访持续时间为 10.9 个月，对 elranatamab 单药治疗有反应的 14 名患者的中位反应时间为 22 天(范围，21-50)。在 14 名响应者中，响应的中位持续时间尚未达到，但这些患者在 6 个月时无事件的概率估计为 92.3%(95% CI，56.6%-98.9%)。

　　PK 数据显示，暴露量以近似剂量成比例的方式增加，皮下给药导致吸收期延长，仅 1 剂 elranatamab 后的 Tmax 为 3 至 7 天。

　　“群体 PK 分析表明，体重实际上不是总药物暴露的显着协变，支持进一步开发这种药物的固定剂量方法，”Dholaria 指出。“基线可溶性 BCMA 与该药物的 PK 没有显着相互作用。”

　　研究人员还注意到，血清细胞因子主要在第一次给药后增加，并在给药后 8 至 24 小时达到峰值。“然而，水平稳定下来并在随后的周期中下降到基线水平，”Dholaria 解释说。“这反映在 CRS 的呈现方式上。大多数患者在第一次给药后出现 CRS，在随后的周期中，他们没有出现 [这种效应]。”

　　该研究的第 1 部分未报告剂量限制性毒性 (DLT)。常见的血液学毒性包括淋巴细胞减少 (86.7%)、贫血 (76.7%)、血小板减少 (56.7%)、中性粒细胞减少 (53.3%) 和白细胞减少 (40.0%)。

　　CRS的总体发生率为73.3%;这些患者没有接受术前用药或启动/递增给药来减轻这种影响。然而，注意到 CRS 病例的严重程度仅为 1 或 2 级。CRS 发作的中位时间为 1 天(范围，1-3)，作用的中位持续时间为 3 天(范围，1-10)。这些患者中有 30% 接受了托珠单抗 (Actemra)，10% 接受了类固醇治疗。

　　“值得注意的是，在本研究队列中，不需要停止治疗、[给药] 中断或剂量调整 [因为] CRS，”Dholaria 补充道。

　　在接受 elranatamab 单药治疗的 20 名患者中，7 名以每周 1000 μg/kg 的剂量接受该药物，13 名以相同剂量但每两周一次给药。这些患者也没有接受术前用药来减轻 CRS。

　　安全性数据表明，所有患者都报告了 CRS，但仅限于 1 级(50%)或 2 级(50%)。在该队列中，CRS 的中位持续时间为 3 天(范围，2-7)。

　　在这些患者中观察到的其他毒性包括中性粒细胞减少 (80.0%)、贫血 (75.0%)、血小板减少 (65.0%)、注射部位反应 (60.0%)、疲劳 (45.0%)、低镁血症 (40.0%)、低磷血症 (40.0%) , 食欲下降、腹泻、淋巴细胞减少和呕吐(各 35%)。

　　在 1C 部分(试验的联合治疗部分)包括的 4 名患者中，未观察到 elranatamab 和来那度胺之间的药物相互作用。值得注意的是，根据 Dholaria 的说法，双联药物未观察到治疗引起的周围神经病变。

　　“正如人们所预期的那样，在更高程度上更频繁地观察到血液学影响，但 CRS 相对具有可比性，”Dholaria 总结道。“4 名患者中有 2 名发展为 CRS，均为 2 级。”

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