司美替尼（Selumetinib ） 在欧洲获批用于 1 型小儿神经纤维瘤病和丛状神经纤维瘤

       欧盟委员会已批准司美替尼(Koselugo) 用于治疗至少3 岁有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN) 和1 型神经纤维瘤病(NF1) 的儿科患者。这标志着欧盟 (EU) 首次批准了 NF1 PN 患者的选择，并遵循了欧洲药品管理局人用药品委员会于 2021 年 4 月发布的积极意见^。

       监管决定基于来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所 (NCI) 癌症治疗评估计划赞助的第二阶段 SPRINT Stratum 1 试验 的数据。结果表明，该药物在患有 NF1 PN 的儿科患者 (n = 33/50) 中引起了 66% 的客观反应率 (ORR)。

   “对于患有 NF1 的儿童，丛状神经纤维瘤可以显着生长和发展，在某些情况下，它会变得虚弱，”SPRINT 试验的首席研究员兼 NCI 儿科肿瘤学分部的负责人 Brigitte C. Widemann 医学博士在一份新闻稿。“在 SPRINT 试验中，司美替尼在 66% 的患者中缩小了 NF1 相关的丛状神经纤维瘤，并在丛状神经纤维瘤的相关症状方面显示出具有临床意义的改善。”

       司美替尼是一种 MEK1/2 抑制剂；这些蛋白质充当 ERK 通路的上游调节剂。MEK 和 ERK 是 RAS 调节的 RAF/MEK/ERK 通路的重要组成部分，通常在几种癌症中被激活。在第 2 阶段 SPRINT Stratum 1 试验中，研究人员着手检查 ORR 以及司美替尼对患有 NF1 相关无法手术的丛状神经纤维瘤的儿科患者的患者报告和功能结果的影响。

       该试验招募了 2 至 18 岁的儿科患者，这些患者的临床诊断为 NF1 和无法手术的、可测量的丛状神经纤维瘤。参与者被纳入 2 个层次：第 1 层针对至少有 1 种神经纤维瘤相关并发症的患者，第 2 层针对没有临床上显着的神经纤维瘤相关并发症但有可能发生此类并发症的患者。研究参与者在 28 天治疗周期中大约每 12 小时接受推荐的 2 期剂量 25 mg/m ^{2 的}司美替尼，用于连续给药方案。通过查看患者日记和计算胶囊数来评估对药物的依从性。

       值得注意的是，在进入试验时出现疾病进展的患者如果在治疗期间没有进展，则允许继续接受司美替尼治疗。除非报告了部分缓解 (PR)，否则在进入试验时没有进展证据的患者可以继续治疗最多 2 年。在这种情况下，患者能够继续治疗，直到达到试验的中止标准。患者在接受至少 1 剂司美替尼后被确定为可评估反应。

       纳入第 1 层的 50 名患者的结果发表在《新英格兰医学杂志》上。这些患者的中位年龄为 10.2 岁（范围，3.5-17.4），基线时目标神经纤维瘤体积的中位数为 487 mL（范围，5-3820）。42% 的患者（n = 21）在入组时患有进行性神经纤维瘤。此外，参与者平均有 3 种与神经纤维瘤相关的并发症（范围，1-5），观察到的最常见并发症是毁容（n = 44），其次是运动功能障碍（n = 33）和疼痛（n = 26） ）。

       该研究的其他数据显示，50 名患者中有 74%（95% CI，60%-85%）经历了 PR，68% 的患者获得了确认的 PR，56% 的患者获得了持久的治疗反应。司美替尼初始反应的中位时间为 8 个周期（范围，4-20），最佳反应的中位时间为 16 个周期（范围，4-36）。截至 2019 年 3 月 29 日，中位缓解持续时间和无进展生存期 (PFS) 尚未达到。 然而，该药物的 3 年 PFS 率为 84%。

       值得注意的是，入组时的年龄、目标神经纤维瘤的基线体积和进展状态以及目标神经纤维瘤的位置并不能区分使用司美替尼获得 PR 的患者与未获得 PR 的患者。研究人员从参加试验的大多数患者中收集了患者报告的结果数据。随着时间的推移，68% 的患者在服用司美替尼后，在各种功能性、患者报告和观察者报告的结果测量中至少有一种出现了一定程度的改善。

       此外，29 名儿科患者拥有可用于评估的有关肿瘤疼痛强度的数据。29 名儿童和 42 名父母拥有可以检查的疼痛干扰数据。司美替尼治疗 1 年后，儿童报告的肿瘤疼痛强度（NRS-11 评分的平均变化，-2.14 分；95% CI，-3.14 至 -1.14）和儿童报告的（疼痛的平均变化）显着降低观察到干扰指数得分，-0.62 分；95% CI，-1.02 至 -0.21）和患者报告的疼痛干扰（-0.81 分；95% CI，-1.23 至 -0.31）。早在治疗开始后 2 个月，疼痛强度就会下降，而疼痛干扰则是 4 个月。

       此外，29 名儿科患者和 45 名父母拥有研究人员能够检查的与健康相关的生活质量 (QoL) 相关的数据。结果表明，在儿童报告的测量（平均变化，6.7 分；95% CI，01-13.3）和父母报告的测量（平均变化， 13.0；95% CI，8.1-17.8)。此外，分别有 48% 和 58% 的儿童和父母报告说，在治疗 1 年后，评分有临床意义的增加。

       在数据截止时，46% 的患者 (n = 23) 仍在经历 PR，12% (n = 6) 病情稳定，42% (n = 21) 已停止治疗。停止司美替尼最常报告的原因包括疾病进展（n = 5），其次是疾病稳定（n = 2）、不良反应（AE；n = 5）、主要研究者决定（n = 4）、患者决定（ n = 2)、不依从 (n = 1) 和并发疾病的发展 (n = 2)。

       一名因 AE 停止治疗的患者在 24 天后进行停止治疗评估时注意到疾病进展。在 6 名记录为疾病进展的患者中，5 名需要预先减少剂量。司美替尼最常报告的 AE 是 1 或 2 级胃肠道反应，如恶心、呕吐或腹泻。患者还经历了肌酐磷酸激酶水平的无症状增加、痤疮样皮疹和甲沟炎。

       由于 AE，28% 的患者需要减少剂量。这些患者中有 10% 因被确定可能与研究药物相关的影响而停药；这些 AE 包括 3 级腹泻、3 级体重增加、3 级甲沟炎、4 级皮肤溃疡和 4 级肌酐水平升高。值得注意的是，没有患者出现左心室射血分数的症状变化或视网膜浆液性脱离或其他威胁视力的眼部效应。

   “作为欧盟批准的第一种用于 NF1 患者的药物，[司美替尼] 有可能改变丛状神经纤维瘤的管理和治疗方式，”阿斯利康肿瘤业务部执行副总裁 Dave Fredrickson 补充道。释放。“SPRINT 数据显示 [司美替尼] 不仅可以缩小一些儿童的肿瘤，还可以减轻疼痛并改善他们的生活质量。”

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