索托拉西布显示 KRAS G12C 突变胃肠癌的疾病控制和安全性

       根据在ESMO Asia期间提交的 CodeBreaK100 1 期试验 的结果，索托拉西布(AMG 510) 具有良好的耐受性，并导致大多数预先治疗过的KRAS G12C 突变胃肠 (GI) 恶性肿瘤患者的疾病得到控制2020 年虚拟大会。

       在中位随访 7.7 个月（范围，1.2-15.9）时，没有报告剂量限制性毒性 (DLT)、严重不良反应 (AE)、致命性 AE 或导致治疗中断的 AE。在结直肠癌（CRC；n = 42）患者中，确认的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为 7.1%（n = 3）和 76.2%（n = 32）。在 15 名可评估的其他胃肠道恶性肿瘤患者中，报告了 1 名阑尾癌患者的部分缓解 (PR) 和 9 例病情稳定（SD；n = 6 胰腺；n = 2 阑尾；n = 1 胆管）。

   “在既往接受过治疗的 CRC 患者中观察到对索托拉西布的反应，其中大多数实现了疾病控制，导致 PFS 比当前标准护理的预期更长，”研究作者 Timothy Jay Price，MBBS，FRACP，DHlthSc，临床肿瘤学负责人研究和联合血液学和肿瘤内科服务的伊丽莎白女王医院和阿德莱德大学的临床教授在会议期间的虚拟演示中说。“在患有其他胃肠道肿瘤的患者亚组中也观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性。”

       KRAS G12C 突变见于所有胃肠道恶性肿瘤的 1% 至 3%。AMG 510 是一流的KRAS G12C 抑制剂。此前，在 2020 年 ASCO 虚拟科学计划期间公布的 1 期试验的结果证明了携带KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的初步安全性和抗肿瘤活性。

       为了有资格参加多中心、开放标签研究，患者必须患有局部晚期或转移性恶性肿瘤，之前接受过标准治疗，通过肿瘤活检的分子检测评估KRAS G12C 突变，并且没有活动性脑转移。

       在剂量递增阶段，2 至 4 名患者各被纳入 4 个队列中的 1 个：180 毫克（队列 1）、360 毫克（队列 2）、720 毫克（队列 3）和 960 毫克（队列 4）。允许患者内剂量递增，如果确定剂量是安全的，则可以将额外的患者添加到任何队列中。患者在 21 天周期内每天接受口服索托拉西直到疾病进展、不耐受或同意撤回，并每 6 周接受一次放射学扫描。在剂量扩展阶段，患者接受了 960 mg 索托拉西。

       DLT 和安全性作为试验的主要终点。药代动力学、ORR、反应持续时间、DCR、无进展生存期 (PFS) 和 SD 持续时间作为次要终点。关于基线特征，中位年龄为 58 岁（范围，33-82），并且少于一半的患者为女性（n = 25；42.4%）。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 0（n = 21；35.6%）或 1（n = 35；59.3%）；5.1% (n = 3) 的患者的 ECOG PS 为 2。

       所有患者都接受过 1 (n = 5; 8.5%)、2 (n = 15; 25.4%)、3 (n = 15; 25.4%) 或 3 线以上的治疗 (n = 24; 40.7%) ）。先前抗癌治疗线的中位数为 3（范围，1-4）。截至 2020 年 1 月 8 日数据截止，已入组 59 名晚期胃肠道恶性肿瘤患者，包括 CRC（n = 42）、胰腺癌（n = 10）、阑尾癌（n = 4）、胆管癌（n = 1)、小肠癌 (n = 1) 和食管癌 (n = 1)。

       在这些患者中，16 人继续接受治疗，43 人停止治疗。停药原因包括疾病进展 (n = 39)、患者请求 (n = 2) 和 AE (n = 2)。28 名患者 (47.5%) 和 10 名患者 (16.9%) 分别接受了至少 3 个月和 6 个月的治疗。

       随访至少 7 周的患者有资格进行评估。在 CRC 队列中，所有 3 项客观反应都是 PR，并且在使用最高剂量的索托拉西后实现，表明小分子抑制剂具有剂量依赖性反应。在接受 960 mg 索托拉西布治疗的 CRC 患者中（n = 25），ORR 和 DCR 分别为 12.0%（n = 3）和 80.0%（n = 20）。在 CRC 队列的所有剂量中，中位 PFS 为 4.0 个月（范围，0.7-11.0）。在 960 毫克队列中，中位 PFS 为 4.2 个月（范围，1.2 至 5.7+）。

       获得 PR 的阑尾癌患者接受了 720 mg 索托拉西；所有其他患者均接受 960 毫克剂量。在达到 SD 的 3 名胰腺癌患者中，与基线相比的最佳肿瘤负荷降低分别为 28.0%、28.9% 和 31.6%。尽管有这些疗效证明，但仍有 5 名患者出现疾病进展（n = 2 胰腺癌；n = 1 阑尾癌；n = 1 小肠癌；n = 1 食管癌）。

       由于临床进展（n = 1 例阑尾癌；n = 1 例胰腺癌）和未能记录反应数据（n = 1 例阑尾癌达到 SD）而停止治疗，因此三名患者未包含在瀑布图中。关于安全性，45.8% 的患者（n = 27）发生了任何级别的治疗相关 AE（TRAE）。大多数 TRAE 为 2 级或更高（n = 12；20.3%）；尽管如此，5.1% 的患者 (n = 3) 经历了 3 级或更高级别的 TRAE。

       超过 1 名患者发生的任何级别 TRAE 包括腹泻（n = 10；16.9%）、疲劳（n = 6；10.2%）、恶心（n = 2；3.4%）、血液碱性磷酸酶升高（n = 2） ；3.4%）、血肌酐磷酸激酶升高（n = 2；3.4%）、贫血（n = 3；5.1%）和呕吐（n = 2；3.4%）。3 级 TRAE 包括腹泻（n = 2；3.4%）和贫血（n = 1；1.7%）。

“这里的关键信息是这个经纪人的容忍度，”普莱斯说。他总结说，试验的第二阶段部分正在进行中。

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