泽布替尼 在复发/难治性 CLL 中表现出令人印象深刻的反应

       根据 BGB-3111-205 2 期试验的长期数据，泽布替尼(Brukinsa) 继续诱导复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者（包括高危细胞遗传学患者）产生深度缓解，耐受性可接受。 NCT03206918) 在欧洲血液学协会 2021 年虚拟大会期间提出。

       在 34 个月的随访（范围，0.8-41.4）中，根据独立审查委员会 (IRC) 的评估，BTK 抑制剂在复发/难治性 CLL 患者中的客观缓解率 (ORR) 为 87.9%（n = 80/91 ）。此外，6.6% (n = 6) 的患者达到完全缓解 (CR) 作为他们对治疗的最佳反应，69.2% (n = 63) 出现部分缓解 (PR)，12.1% (n = 11) PR伴淋巴细胞增多症。3 名患者病情稳定，3 名患者病情进展，2 名未确定可评估。共有 3 名患者在第一次基线后评估之前停止治疗。

       值得注意的是，随着时间的推移，反应逐渐加深，并且 ORR 在所有评估的亚组中都被证明是一致的。具体而言，携带 del(17p) 和/或TP53突变和 del(11q) 的患者的 ORR 分别为 91% (95% CI, 70.8%-98.9%) 和 100% (95% CI, 83.2%-100%)，分别。“随访时间更长的结果继续在更多患者中显示出更深的反应，包括那些在中位随访时间为 15 个月的数据截止时淋巴细胞增多的患者，”主要研究作者 Wei Xu，医学博士，博士。南京医科大学附属第一医院、江苏省医院和同事们在海报上写道。“在数据截止时，三分之二的患者仍然受益于持续的泽布替尼治疗。”

       2019 年 11 月，FDA 加速批准 BTK 抑制剂用于既往接受过至少 1 种治疗的成人套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者。2020 年 6 月，中国国家药品监督管理局批准泽布替尼用于既往接受过至少 1 次治疗的成年 CLL 和 SLL 患者，以及接受过至少 1 次治疗的成年 MCL 患者。

       在单臂、多中心、2 期试验中，研究人员着手评估泽布替尼在中国复发/难治性 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者中的安全性和有效性。该研究的长期数据在虚拟会议上公布。要符合入选条件，患者需要至少年满 18 岁，在接受过至少 1 线标准化疗后出现复发或难治性疾病，可测量疾病，ECOG 体能状态为 0 至 2，以及可接受的肾和肝功能。

       如果他们有中枢神经系统淋巴瘤的病史或证据，以前接受过 BTK 抑制剂，在过去 6 个月内有临床显着的心血管疾病或心肌梗塞、脑血管意外或颅内出血，则将他们排除在外。患者也不能接受同种异体造血干细胞移植。研究参与者在 28 天的治疗周期中以每日两次 160 毫克的剂量给予泽布替尼，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。

       该试验的主要终点是根据 IRC 评估和国际 CLL 指南或卢加诺 SLL 分类的 ORR；次要终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。共有 91 名患者参加了试验并纳入了分析。参与者的中位年龄为 61 岁（35-87 岁），57.1% 为男性，69.2% 为晚期疾病。几乎 54% (53.8%) 的患者的 ECOG 体能状态为 1 或 2，74.7% 的 β-2 微球蛋白大于 3.5 mg/L。

       此外，74.7% 的患者之前接受过苯达莫司汀等烷化剂，57.1% 接受过嘌呤类似物治疗，59.3% 接受过 CD20 抗体治疗。先前治疗的中位数为 1（范围，1-9），79.1% 的患者对他们的最后一次治疗无效。关于分子风险，24.2% 具有TP53突变和/或 17p 缺失，56.0% 具有IGHV 未突变疾病，22.0% 具有 11q 缺失，45.1% 具有 13q 缺失，23.1% 具有 12 三体。

       较早的数据显示，在 15.1 个月的中位随访中，91 名可评估患者的 ORR 为 84.6%（n = 77）。在那个时间点，3.3% 的人使用 BTK 抑制剂获得 CR，59.3% 的人经历了 PR，22.0% 的人因淋巴细胞增多而获得 PR。2 DOR 的估计 12 个月无事件率为 92.9%。更新分析中共享的其他数据显示，在使用泽布替尼治疗期间延长的淋巴细胞增多并不表明 PFS 不理想。

       经过 34 个月的随访，注意到该药物的安全性结果与之前观察到的结果一致。在 91 名可评估的患者中，所有患者都经历了任何级别的毒性，83.5% 的患者经历了 3 级或更高级别的不良反应 (AE)。略多于一半或 51.6% 的患者报告了该药物的严重 AE。此外，分别有 46.2% 和 8.8% 的患者经历了导致剂量中断或减少的毒性。共有 15.4% 的患者经历了导致治疗中断的 AE。6 名患者经历了导致死亡的毒性反应；其中肺炎2例，心肺衰竭1例，脑疝1例，多器官功能障碍综合征1例，心力衰竭、肺炎、呼吸衰竭1例。

       至少 20% 的研究参与者报告的治疗紧急 AE 包括中性粒细胞计数减少（1/2 级，27.4%；≥3 级，49.5%）、上呼吸道感染（1/2 级，43.9%； ≥3, 12.1%)、血小板计数减少 (34.1%; 8.8%)、血尿（1/2 级、42.9%）、贫血（24.2%; 11.0%）、肺炎（13.2%; 24.2%）、紫癜（1/2 级，42.9%） 1/2，34.1%），低钾血症（23.1%；7.7%），高血糖（1/2 级，28.6%），咳嗽（24.2%；1.1%），白细胞计数减少（17.6%；7.7%），二氧化碳增加（1/2 级，25.3%）和腹泻（1/2 级，22.0%）。

       特别关注的毒性包括贫血（所有级别，39.6%；≥3 级，11.0%）、出血（72.5%；1.1%）、大出血（2.2%；1.1%）、高血压（12.1%；3.3%）、感染(89.0%; 46.2%)、中性粒细胞减少症 (78.0%; 50.5%)、第二原发恶性肿瘤 (5.5%; 5.5%) 和血小板减少症 (52.7%; 16.5%)。

   “数据支持长期泽布替尼治疗复发/难治性 CLL/SLL 的耐受性，没有发现新的安全信号，”研究作者总结道。

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