Mobocertinib 在铂预处理的 EGFR 外显子 20 插入 + 晚期 NSCLC 中引发抗癌活性

　　Mobocertinib 是一种一流的口服 EGFR TKI，在铂类预处理的EGFR外显子 20 插入阳性转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC)患者中诱导了快速、深入和持久的反应和可控的安全性，根据正在进行的 1/2 期研究 (NCT02716116) 的最新发现，该研究在 2021 年 ASCO 年会上以虚拟方式呈现。

　　在铂类预处理患者队列 (n = 114) 中，独立审查委员会 (IRC) 评估确认的总体缓解率 (ORR) 为 28% (95% CI，20%-37%);所有反应都是部分反应 (PR)。通过研究者评估，确认的 ORR 为 35%(95% CI，26%-45%);完全缓解(CR)率小于 1%，PR 率为 34%。

　　IRC 的中位缓解持续时间 (DOR) 为 17.5 个月(95% CI，7.4-20.3)，研究者评估为 11.2 个月(95% CI，5.6-不可评估 [NE])。IRC 和研究者评估确认的疾病控制率 (DCR) 为 78% (95% CI, 69%-85%)。

　　中位总生存期为 24.0 个月(95% CI，14.6-28.8)，中位无进展生存期为 7.3 个月(95% CI，5.5-9.2)。“基于这些数据，我们相信莫博替尼是EGFR20 插入突变患者的潜在治疗选择，”主要研究作者、医学博士、FASCO 血液学和肿瘤内科教授、Roberto C. Goizueta 癌症研究特聘主席、癌症研究助理院长、埃默里大学医学院血液学和肿瘤内科学系肿瘤内科学部主任在数据的虚拟演示中。

　　“Mobocertinib 是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，专门开发用于治疗EGFR[外显子] 20 插入突变的 [患者]，”同时兼任 Winship 癌症研究所肺癌项目副主任兼主任的 Ramalingam 补充道。埃默里大学。“在EGFR突变中，插入的20个突变约占10%。”3 部分研究的第 1 部分采用 3+3 剂量递增的 1 期设计来评估晚期 NSCLC 患者中的 mobocertinib。该研究的第 2 部分利用 2 期剂量扩展方案来评估每日 160 毫克的 mobocertinib。

　　总共将评估 7 个队列和 1 个扩展队列(免责声明;研究的第 3 部分)。在铂类预处理患者队列中，中位随访时间为 14.2 个月(范围，0.7-35.8)，在 EXCLAIM 队列中为 13.0 个月(范围，0.7-18.8)。队列 1 评估了先前接受过铂类治疗且患有难治性EGFR外显子 20 插入阳性 mNSCLC 且没有活动性或可测量的中枢神经系统转移的患者。患者的中位年龄为 60 岁(范围，27-84);66% 的患者为女性，大多数患者为亚洲人 (60%)。几乎所有患者都有腺癌组织学 (98%) 和 ECOG 体能状态 (PS) 为 1 (75%)。

　　值得注意的是，大多数患者从不吸烟(71%)。既往抗癌方案的中位数为 2;100% 的患者既往接受过铂类化疗，43% 接受过免疫治疗，25% 接受过既往 EGFR TKI。最后，35% 的患者有基线脑转移。

　　此外，虚拟海报中还展示了第二个扩展患者队列(EXCLAIM;n = 96)的发现。EXCLAIM 队列中包括的患者之前曾接受过EGFR外显子 20 插入阳性 mNSCLC 的治疗。在该队列中，86 名患者之前接受过铂类治疗。

　　该队列与铂类预处理患者队列的基线患者特征相似。患者的中位年龄为 59 岁(范围，27-80)，65% 的患者为女性，大多数患者为亚裔 (69%)。绝大多数患者具有腺癌组织学 (99%) 和 ECOG PS 为 1 (71%)。大多数患者从不吸烟(73%)。

　　EXCLAIM 队列中先前抗癌治疗线的中位数为 1;90% 的患者既往接受过铂类化疗，34% 接受过免疫治疗，31% 接受过既往 EGFR TKI。

　　最后，34% 的患者有基线脑转移。在该队列中，IRC 确认的 ORR 为 25%(95% CI，17%-35%);所有回复都是 PR。研究者评估确认的 ORR 为 32%;1% 的患者获得了 CR，31% 的患者获得了 PR。IRC 的中位 DOR 为 NE(95% CI，5.6-NE)，研究者评估为 11.2 个月(95% CI，7.0-NE)。确认的 DCR 分别为 76%(95% CI，66%-84%)和 75%(95% CI，65%-83%)。

　　在 EXCLAIM 队列中，60% (n = 58) 的患者通过研究者评估经历了疾病进展。在 38% (n = 22) 的患者中，大脑是第一个出现疾病进展的部位。在这些患者中，23% (n = 5) 在初始疾病进展后继续使用 mobocertinib 至少 3 个月。超过初始疾病进展的中位治疗时间为 1.6 个月(95% CI，-0.2-6.7)。此外，在其余 62% (n = 36) 的初始部位出现疾病进展的患者 (n = 36) 中，6% (n = 2) 在初始疾病进展后继续使用 mobocertinib 至少 3 个月。超过初始疾病进展的中位治疗时间为 0.1 个月(95% CI，-1.0-10.0)。

　　在 EXCLAIM 队列中，33 名患者在基线时有脑转移。在这些患者中，76% (n = 25) 通过研究者评估发展为进行性疾病，其中 68% 报告大脑是进行性疾病的第一个部位。其他结果表明，在数据截止时，铂类预处理患者队列中 23% 的患者 (n = 26) 和 EXCLAIM 队列中 26% 的患者 (n = 25) 仍在使用 mobocertinib。治疗的中位时间分别为 7.4 个月(范围，0.0-34.0)和 6.8 个月(范围，0.0-18.8)。

　　“这项研究中近 85% 的患者[使用莫博塞替尼]有一定程度的肿瘤缩小......并且在本次报告的数据截止时，近 50% 的客观反应患者仍然有持续反应，”Ramalingam 说.值得注意的是，在铂类预处理的患者队列中，无论先前的 EGFR TKI 治疗、先前的免疫治疗或EGFR外显子 20 插入突变变体如何，在所有评估的亚组中都观察到了反应。此外，使用 mobocertinib 观察到的安全性特征与已知的 EGFR TKI 特征一致。

　　关于铂类预处理患者队列的安全性，所有患者 (100%) 报告了任何级别的不良反应 (AE)，99% 的患者报告了任何级别的治疗相关 AE (TRAE)。其中，在 69% 的患者中观察到任何 3 级或更大的 AE，在 47% 的患者中观察到任何 3 级或更大的 TRAE。

　　49% 的患者出现严重 AE;其中 46% 为 3 级或更高。四分之一的患者 (25%) 经历了导致剂量减少的 AE，17% 的患者经历了导致治疗中断的 AE。在该队列中，最常报告的导致治疗中断的 AE 包括腹泻 (4%)、恶心 (4%)、呕吐 (2%)、食欲下降 (2%) 和口腔炎 (2%)。其他常见的任何级别 AE 包括皮疹、甲沟炎、皮肤干燥、肌酐升高和瘙痒。

　　在 EXCLAIM 队列中，100% 的患者报告了任何级别的 AE，其中 66% 为 3 级或更高。几乎所有患者 (99%) 都报告了任何级别的 TRAE，其中 42% 为 3 级或更高。在 47% 的患者中观察到严重 AE，其中 44% 为 3 级或更高。此外，22% 的患者出现需要减少剂量的 AE，10% 的患者出现需要停止治疗的 AE。

　　恶心和腹泻是 EXCLAIM 队列中最常报告的需要停止治疗的 AE。其他 AE 包括皮疹、甲沟炎、食欲下降、皮肤干燥、肌酐升高、口腔炎、呕吐、痤疮样皮炎、瘙痒和淀粉酶升高。

　　值得注意的是，在 EXCLAIM 队列中，一名接受铂类药物治疗的患者发生了与治疗相关的心力衰竭死亡。

　　在 EXCLAIM 队列中，患者报告的结果数据表明，欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) QLQ-LC13 的呼吸困难、咳嗽和胸痛评分比基线平均改善。尽管胃肠道症状评分恶化，但使用 mobocertinib 保持了平均 EORTC QLQ-C30 全球健康状况/生活质量评分。

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