依维替尼(TIBSOVO)可以提高IDH1突变型晚期胆管癌患者的生存期？

　　胆管癌是一种罕见的、侵袭性的肝内外胆管癌症。在大约20%的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。尽管目前针对局部疾病的治疗方法包括手术、放疗和/或其他消融治疗，但没有FDA批准的针对IDH1突变疾病患者的系统治疗方法，而基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病患者。

　　依维替尼是一种口服、首创、小分子IDH1抑制剂。2019年5月，FDA批准依维替尼用于治疗IDH1突变型急性髓系白血病(AML)患者，特别是75岁及以上或因共病无法使用强化诱导化疗的新诊断患者;以及复发/难治性AML患者。

　　在国际、随机、3期ClarIDHy试验中，187名先前接受过治疗的IDH1突变型胆管癌患者按2:1被随机分为两组，每日口服依维替尼 500mg(n=126)或安慰剂(n=61)。出现影像学进展迹象后，允许患者从安慰剂组交叉到依维替尼组。该试验的主要终点是盲法独立评审评估的无进展生存期(PFS);关键次要终点是OS、客观缓解率、局部评价的PFS、安全性和耐受性、药代动力学和药效学以及健康相关的生活质量(QoL)。先前的ClarIDHy数据显示，在先前接受过治疗的IDH1突变型晚期胆管癌患者中，依维替尼与安慰剂相比，使疾病进展或死亡的风险降低了63%。依维替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月(HR,0.37;95%CI,0.25-0.54;单侧P<.0001)。依维替尼组6个月和12个月的PFS率分别为32%和22%，而安慰剂组患者在这两个时间点均未发生无进展。两组的疾病控制率分别为53%和28%。发表时，依维替尼组的中位OS为10.8个月，安慰剂组为9.7个月(HR,0.69;95%CI,0.44-1.10;P=.06)。6个月时，依维替尼组67%的患者存活，而安慰剂组为59%。1年时，依维替尼组的OS率为48%，安慰剂组为38%。随着随访时间的延长(数据截止日期为2020年5月31日)，研究人员报告70.5%的患者已经交叉接受了依维替尼治疗。18名安慰剂组患者没有交叉，因为死亡(n=12)、撤回同意(n=2)、在安慰剂组但从未给药(n=2)、服用了错误药物(n=1)或接受了其他治疗(n=1)。在依维替尼组(74.8%)和安慰剂组(86.4%)中，疾病进展是终止治疗的最常见原因。依维替尼组和安慰剂组分别有19%和14.8%的患者仍在试验中。依维替尼组和安慰剂组的中位治疗时间为2.8个月和1.6个月;交叉到依维替尼组的患者的中位治疗时间为2.7个月。25名患者(15.1%)继续接受依维替尼治疗至少1年;其中包括6名从安慰剂组交叉过来的患者。

　　通过EORTC QLQ-C30问卷对患者的生活质量进行评估时发现，与基线检查时相比，依维替尼保持了患者的身体功能，而安慰剂组在第2周期的第1天(双侧P=.002)和第3周期的第1天(双侧P=.004)身体功能下降。此外，通过EORTC QLQ-BIL21问卷的评估，依维替尼与安慰剂相比，在第2周期的第1天改善了患者的疼痛(双侧P=.039)。在第3周期的第1天，没有观察到差异。在其他预先指定的生活质量子量表上(如QLQ-C30食欲减退和QLQ-BIL21疼痛和进食)，两组没有差异。

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