伊布替尼/维奈托克在先前未治疗的 CLL 中产生持久益处

　　根据一项 2 期研究 (NCT02756897) 的结果，依鲁替尼 (Imbruvica) 和 维奈托克 (Venclexta) 的组合为先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者提供了持久的完全缓解 (CR)，即使在高危亚组中也是如此发表在JAMA Oncology 上。

　　试验结果表明，75% 的接受联合治疗的患者在整个试验过程中的任何时候都达到了骨髓不可检测可测量残留疾病 (MRD) 作为最佳反应。此外，在 12 个治疗周期中，56% 的患者实现了骨髓检测不到的 MRD 缓解。24% 的患者也有低 MRD 阳性反应，6% 有高 MRD 阳性反应，14% 在第 12 个周期的评估前停止治疗。 24 个治疗周期后，66% 的人群出现了实现了骨髓检测不到的 MRD 缓解，16% 的 MRD 阳性反应低，1% 的 MRD 阳性反应高，16% 在周期 24 评估之前停止治疗。

　　接受联合治疗 12 个周期后，69% 的患者达到 CR 或 CR 且计数恢复不完全(CRi)，13% 的患者达到部分缓解。总共 78% 的接受联合治疗的患者的最佳反应是 CR/CRi。由于在临床前试验中观察到的协同作用、互补的治疗活性和先前已确定的依鲁替尼和 venetoclax 组合的非重叠安全性，研究人员试图评估这种组合在初治 CLL 患者中的应用。参加该研究的患者必须具有 del(17p)、TP53突变、del(11q)、未突变的免疫球蛋白重链可变基因，和/或 65 岁或以上。

　　在前 3 个周期中，单药依鲁替尼以每天 420 毫克的剂量给药。随后增加了标准剂量的维奈托克，从每天 20 毫克开始，逐渐增加到每天 400 毫克的目标。该组合给药 24 个计划周期，每个周期为 28 天。在 24 个联合治疗周期结束时保持 MRD 阳性的患者能够继续接受单药依鲁替尼治疗。试验方案也进行了修改，允许患者接受额外的 12 个周期的联合治疗。

　　该试验的主要终点是在治疗期间的任何时间以及完成依鲁替尼和维奈托克 治疗后 2 个月内达到的最佳反应。事件时间结局包括无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

　　2016 年 8 月至 2018 年 6 月期间，共有 80 名患者(包括 23 名女性和 57 名男性)开始接受联合治疗。患者的中位年龄为 65 岁。此外，18% 的患者患有 del(17p)，14% 患有TP53突变，23% 患有 del(17p) 和/或TP53 突变疾病。　在入组的患者中，有 5 名患者因疾病进展以外的原因停止了单药依鲁替尼的治疗。所有 80 名患者的中位随访时间为 38.5 个月(范围为 5.6-51.1 个月)。

　　其他研究结果表明，在联合治疗后的第一次反应评估中达到小于 1% 的骨髓 MRD 的患者更有可能在第 12 个周期完成时达到不可检测的 MRD 缓解(77% 对 20%;P< .001)。此外，在第 3 周期结束时骨髓减少 2 个对数的患者更有可能在第 12 周期达到骨髓检测不到的 MRD 缓解(83% 对 20%;P<.001)。

　　研究人员还报告估计 3 年 PFS 率为 93%(95% CI，88%-99%)，估计 3 年 OS 率为 96%(95% CI，92%-100%)。此外，del(17p)/TP53 突变疾病患者的 3 年 PFS 估计为 86%。没有患者出现疾病进展。尽管有 2 名患者因 Richter 转化发展为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，但在同种异体干细胞移植后，两名患者仍然存活并处于缓解期。

　　总共有 2 名患者在依鲁替尼单药治疗的第 1 周期停止治疗，另外 6 名患者在 27 个月后因感染死亡。值得注意的是，在联合治疗的第 19 周期期间，1 名患者在骨髓检测不到 MRD 缓解时死亡。死亡原因是肺炎，可能与依鲁替尼治疗有关。

　　在安全性方面，51% 的患者出现 3/4 级中性粒细胞减少症，2% 的患者出现 3 级血小板减少症。4 名患者出现中性粒细胞减少症，5% 的患者出现非血液学不良反应。发生肺炎 (n = 5)、蜂窝织炎 (n = 3)、非中性粒细胞减少性发热 (n = 1)、无形体感染 (n = 1)、化脓性关节炎 (n = 1)、播散性隐球菌感染 ( n = 1)、曲霉/隐球菌感染 (n = 1) 和阑尾炎/胆囊炎 (n = 1)。

       该组合最近在CAPTIVATE 2 期研究中作为 CLL 和小淋巴细胞白血病患者的一线选择进行了检查，其结果在2021 年 ASCO 年会上公布4研究数据显示，总体患者群体实现了 96% 的总体缓解率，包括 55% 的 CR 率。没有 del(17p) 的患者的 CR 率为 56%。此外，在没有 del(17p) 的患者中，该组合在中位随访 27.9 个月后产生了 96% 的 24 个月 PFS 率和 98% 的 24 个月 OS 率。

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