乐伐替尼/派姆单抗组合在 mRCC 中显示出有希望的抗肿瘤活性

　　根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的数据，派姆单抗 (Keytruda) 加乐伐替尼 (Lenvima) 在先前接受过免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者中显示出抗肿瘤活性和可控的安全性。

　　研究 111/KEYNOTE-146 试验 是一项开放标签、单组、多中心、1b/2 期，有 3 组患者：接受该组合作为一线治疗的初治组;以前接受过 1 种或多种疗法，但未接受过抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 ICI 治疗的患者;之前接受过至少 1 种抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 ICI 治疗的患者。使用实体瘤免疫相关反应评估标准 (irRECIST) 在 24 周时的客观反应率 (ORR) 是主要终点。患者每 3 周静脉接受 200 mg 派姆单抗和 20 mg 起始剂量的乐伐替尼，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或退出试验。

　　研究人员在讨论中写道：“在第 24 周，研究者根据 irRECIST 评估的 ORR 在所有 3 组患者中都很高。”“无论缓解标准如何，ORR 通常相似，而无进展生存期 [PFS] 和缓解持续时间各不相同(可能是由于未经证实的进展)。无论以前的治疗方案如何，乐伐替尼加帕博利珠单抗都产生了有希望的总体客观缓解率。”

　　在初治人群中，22 名患者中有 16 名 (72.7%) 在第 24 周有客观反应;先前接受过 ICI 治疗的 17 名患者中有 7 名 (41.2%) 达到了 24 周的客观反应;在 104 名接受 ICI 预处理的患者中，58 名在 24 周时有客观反应。

　　总体而言，17 名初治患者有客观反应;所有 17 例均为部分缓解 (PR)，5 例疾病稳定 (SD)，无一例疾病进展 (PD)。9 名 ICI 初治患者总体有客观反应，9 名 PR，7 名 SD，1 名 PD。有 65 名 ICI 预处理患者有客观反应，均为 PR，31 名有 SD，4 名有 PD;该组中的另外 4 名患者无法评估反应。试验中没有患者达到完全缓解。

　　初治、ICI初治和ICI初治患者的中位反应持续时间分别为24.2、9.0和12.5个月。在 100%、94.1% 和 92.3% 的患者中观察到疾病控制。3组中有20名患者(90.9%)、13名患者(76.5%)和81名患者(77.9%)有临床获益。中位反应时间分别为 1.4、2.8 和 2.7 个月。

　　在 ICI 预处理的人群中，104 人中有 101 人进行了基线和基线后目标病变评估。无论以前的治疗如何，大多数患者的肿瘤大小都有所减小。在每组中，根据研究者的评估，至少有四分之一的患者的肿瘤大小最大减少了 50%。3 名接受 ICI 预处理的患者、1 名未接受过治疗的患者和 1 名未接受过 ICI 的患者的目标病变减少 100%。

　　irRECIST 对研究者评估的无进展生存期 (PFS) 进行了 18.9 个月的中位随访。在这 3 组中，68% 的初治患者、71% 的 ICI 初治患者和 57% 的 ICI 预处理患者经历了疾病进展或死亡。中位 PFS 分别为 24.1、11.8 和 12.2 个月。

　　未接受治疗的患者的中位总生存期未达到 (NR)(95% CI，28.6-NR;中位随访 29.5 个月)，先前接受治疗的患者和 ICI 初治患者的中位总生存期为 30.3 个月(95% CI，28.7-NR;中位随访 50.8 个月)，以及接受 ICI 预处理的患者的 NR(95% CI，NR-NR;中位随访 16.6 个月)。

　　在试验中 99% 的患者(n = 145)中观察到治疗相关不良事件 (TRAE)，57% 为 3 级 TRAE，7% 为 4 级 TRAE。疲劳、腹泻和高血压是最常见的任何级别 TRAE，而高血压是所有患者中最常见的 3 级 TRAE，占所有患者的 21%。25% 的患者发生了严重的 TRAE，并且有 3 例与治疗相关的死亡。这些 5 级 TRAE 包括 1 名未经治疗的肺炎患者和 2 名接受 ICI 治疗的患者、1 名上消化道出血和 1 名未特别说明的猝死。

　　总体而言，145 名患者中有 28 名 (19%) 由于 TRAE 停用了派姆单抗、乐伐替尼或两者兼而有之。13% 仅停用乐伐替尼，14% 仅停用派姆单抗，7% 停用两者。TRAE 要求 110 名患者中断剂量，94 名患者减少剂量。疲劳和腹泻是导致乐伐替尼剂量减少的最常见的 TRAE。54% 的患者发生了免疫介导的 AE，其中最常见的是甲状腺功能减退症。12 名经历过免疫介导的 AE 的患者之前曾接受过 40 毫克或更多泼尼松或等效物的高剂量全身类固醇。

　　“为了满足这一需求，这项研究评估了大量使用基于 ICI 的方案治疗或治疗后病情进展的患者。乐伐替尼加派姆单抗在 ICI 预处理患者中的抗肿瘤活性结果令人鼓舞，”研究人员写道。“……但是，需要进一步探索维持 ICI 联合治疗作为 mRCC 的二线治疗的作用。”

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