Rigosertib/Nivolumab 组合在 KRAS 突变的 NSCLC 中显示出早期潜力

　　根据正在进行的 1/2a 期试验 (NCT04263090) 的更新，由rigosertib 和 nivolumab (Opdivo) 组成的新型组合显示出对晚期转移性KRAS突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者具有潜在抗癌活性的初步证据)。在试验的剂量递增阶段正在评估的 3 个队列中，尚未达到双药的最大耐受剂量 (MTD)。值得注意的是，参加该试验的参与者之前曾接受过多种治疗方法，并且在各种免疫检查点抑制剂组合方面取得了进展。

　　研究人员继续招募患者进入试验的扩展阶段，以检查当前方案中定义的最高剂量口服 rigosertib。根据积极的初步数据，正在准备一项协议修正案，以允许评估增加的 rigosertib 剂量与全剂量纳武单抗的组合，如产品标签中推荐的那样。

　　“1/2a 期试验的初步结果非常令人鼓舞，并证明 rigosertib 有潜力通过克服KRAS突变的肺腺癌中的检查点抑制剂耐药性来解决关键的未满足医疗需求，”首席医疗官 Mark S. Gelder 医学博士Onconova，在新闻稿中说。“在这个极具挑战性的患者群体中，对疗效的初步证据与可接受的安全性相结合的观察提供了一个有希望的信号。”

　　开放标签 1/2a 期研究招募了 18 岁或以上的患者，这些患者在组织学或细胞学上确诊为 IV 期转移性肺腺癌，并且在使用 PD-1 单药或与铂双药化疗联合使用。患者还需要根据 RECIST v1.1 标准和研究者评估具有可测量的疾病、至少 3 个月的预期寿命、0 至 2 的 ECOG 体能状态以及可接受的器官功能。他们不能接受任何其他研究药物或患有携带EGFR致敏突变或ALK易位的肿瘤。患者也不能有未经治疗的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎。

　　该试验由 2 个阶段组成：剂量递增阶段 1 部分和剂量扩展阶段 2a 部分。研究参与者在第 1 天至第 21 天每天两次口服 rigosertib，并在 28 天治疗周期的第 1 天和第 15 天以 240 毫克的固定剂量静脉注射纳武单抗。Rigosertib 目前正在接受以下 3 个剂量水平的检查：每天两次 280 毫克，早上 560 毫克和晚上 280 毫克，以及每天两次 560 毫克。该试验的主要终点是确定 MTD 和该方案实现的总体反应率。关键的次要终点包括无进展生存期和总生存期。

　　此前，rigosertib 被作为单一药物与免疫检查点阻断联合用于具有BRAF野生型和BRAF突变型黑色素瘤的免疫活性小鼠模型。结果表明，rigosertib 在小鼠中以 300 mg/kg 的剂量给药时耐受性良好。该药剂作为单一药剂可抑制约 50% 的肿瘤生长，与 PD-1 药剂和 CTLA-4 药剂联合使用时可抑制约 70%。

　　研究发现，rigosertib 诱导的肿瘤生长抑制依赖于黑素瘤细胞中的 CD40 上调，然后是免疫原性细胞死亡;这导致了肿瘤微环境中树突状细胞的富集和激活的 T 细胞。此外，该药物引发的肿瘤抑制被黑色素瘤细胞中 CD40 表达的敲低或 CD8+ 细胞毒性 T 细胞的消耗所部分逆转。

　　此外，用达拉非尼 (Tafinlar) 和曲美替尼 (Mekinist) 或 rigosertib 治疗增加了黑色素瘤患者肿瘤以及患者来源的异种移植物中 CD40+ SOX10+ 黑色素瘤细胞的数量。在黑色素瘤患者的 TCGA 数据集中，发现 CD40 的高表达水平与有益的 T 细胞反应和改善的生存相关。

　　“ 1 期研究支持 rigosertib 在黑色素瘤中上调关键细胞表面分子的临床前观察，这可能与免疫检查点阻断协同作用，正如最近发表在Molecular Cancer 上的那样，并强烈支持 rigosertib/检查点的持续临床开发抑制剂联合治疗，”Gelder 补充道。该组合的初步数据将在 2021 年 9 月举行的第三届年度 RAS 靶向药物开发峰会上共享。随着数据的成熟，它们将在未来的医学会议上公布。

　　“我们对迄今为止从KRAS 突变的非小细胞肺癌试验中看到的安全性和初步疗效信号感到非常满意，考虑到这些患者中的许多以前都失败了多线治疗，包括各种组合的检查点抑制剂，”史蒂文 M . Fruchtman，医学博士，Onconova 总裁兼首席执行官，在新闻稿中补充道。“我们支持扩大 rigosertib 剂量递增的计划，以确定该组合的最佳推荐 2 期剂量;并且热切期待作为试验一部分的重要相关科学的结果。”

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