探索 CDK4/6 抑制剂在早期乳腺癌中的作用

　　激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌 (BC)，无论是雌激素受体阳性还是孕激素受体阳性，几乎占所有新诊断 BC 病例的 70%。在高风险、早期 HR+/HER2-阴性 BC 中，远处复发风险可能会持续多年，优化这些患者的辅助全身治疗是一个关键的未满足的临床需求。美国食品和药物管理局批准 CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗 (ET) 联合给药，重新定义了晚期/转移性 HR+/HER2-阴性 BC 患者一线/二线治疗的治疗范式。最近，这些 CDK4/6 抑制剂与标准 ET 联合治疗 HR+/HER2-阴性早期 BC 的疗效已在多项临床试验中得到积极探索。

　　BC 早期 CDK4/6 抑制剂的当前数据

　　在monarchE III 期研究中评估了将玻玛西林添加到辅助ET 中，1其中包括 5,637 名患有高危疾病的患者，定义为至少存在 N2 或 N1 加上至少以下特征之一：组织学 3 级，肿瘤大小 ≥ 5 cm，或集中评估的 Ki-67 水平≥ 20 % (桌子)。患者被随机分配接受标准 ET 联合或不联合 玻玛西林，标准剂量为 150 mg，每天给药两次，持续 2 年。在大约 15.5 个月的中位随访中，在标准 ET 中加入玻玛西林 显示可将无侵袭性疾病生存 (iDFS) 事件(主要终点)的风险降低 25%。玻玛西林 加 ET 的 2 年 iDFS 率为 92.2%，而单独使用 ET 的为 88.7%，绝对获益为 3.5%(HR 0.75，95% CI [0.60, 0.93];p = 0.01)。2 年无远处复发生存 (DRFS) 率分别为 93.6% 和 90.3%(HR 0.72, 95% CI [0.56, 0.92];p = 0.01) 使用 玻玛西林加 ET 与单独使用 ET 相比。玻玛西林加 ET 的不良事件 (AE) 特征与在转移环境中使用玻玛西林所见的相似，胃肠道和血液学毒性的风险增加。2–4约 68% 的患者需要调整玻玛西林剂量，约 17% 的患者因 AE 停用。

　　在 2020 年虚拟圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，展示了该试验在 390 次 iDFS 事件后的更新结果。5中位随访时间为 19.1 个月(自上次结果以来又增加了 3.6 个月和 67 次额外事件)，25.5% 的患者完成了 2 年治疗期，58.2% 的患者仍处于 2 年治疗期。发生 iDFS 事件的风险降低了 28.7%，绝对获益为 3.0%(92.2% 对 88.7%;玻玛西林加 ET：163 个事件对 232 个单独使用 ET 的事件;HR 0.713;p = 0.0009)。在所有亚组中均观察到 玻玛西林加 ET 的一致益处。对 Ki-67 高亚组患者(来自队列 2 和队列 1 且组织可用于分析)的结果分析表明，玻玛西林加 ET 组的 2 年 iDFS 率为 91.6%，而 ET 组为 87.1%单臂，风险降低 30.9%(HR 0.691;p = 0.0111)和 4.5% 的绝对收益。有一个31。有利于 玻玛西林加 ET 的 DRFS 事件风险降低 3%。上次报告中没有报告新的安全问题。因任何原因停止治疗的玻玛西林加 ET 为 27.7%，而单独使用 ET 为 14.6%;最常见的原因是 AE，占 17.2% 的患者，超过一半的因 AE 提前停药的原因发生在治疗的前 5 个月内。大多数需要保持/减少剂量的患者能够继续接受研究治疗。超过一半的因 AE 导致的早期停药发生在治疗的前 5 个月内。大多数需要保持/减少剂量的患者能够继续接受研究治疗。超过一半的因 AE 导致的早期停药发生在治疗的前 5 个月内。大多数需要保持/减少剂量的患者能够继续接受研究治疗。

　　PALLAS III 期研究在解剖学 II/III 期疾病中比较了辅助 帕博西尼加医生选择的 ET 与单独 ET。帕博西尼以每天 125 mg 的剂量给药，持续 2 年，同时辅助 ET。患者应在诊断后 12 个月内和开始辅助 ET 后 6 个月内入组。该研究从 2015 年 9 月和 2020 年 1 月开始招募了 5,760 名患者。在第二次中期分析显示该研究不太可能达到预定的疗效标准后，建议仍在使用帕博西尼的患者停止治疗并继续单独接受 ET。7该试验将继续进行至少 10 年的随访。在中位随访 23.7 个月和 351 次事件后，两组之间的 3 年 iDFS 没有差异(帕博西尼加 ET 88.2% 对比单独 ET 88.5%;HR 0.93, 95% CI [0.76, 1.15]) ，跨越研究预先指定的无效边界。似乎没有特定的亚组受益于将帕博西尼添加到 ET。帕博西尼 加 ET 的 DRFS 为 89.3%，而单独 ET 的 DRFS 为 90.7%。42% 的患者提前停用帕博西尼，大多数停用是因为 AE (64%)。正如预期的那样，帕博西尼组中最常见的 AE 是血液学的(83% 的 AE 等级和 61% 的 AE 等级 3/4 为中性粒细胞减少症)。

　　帕博西尼(给药 1 年)联合标准 ET 5 年的疗效也在 PENELOPE-B 中进行了研究，PENELOPE-B 是一项 III 期研究，招募了新辅助化疗 (NACT) 后高复发风险的 HR+/HER2-阴性 BC 患者。8本研究包括 1,250 名在 NACT 后未达到病理完全缓解且具有 CPS+EG(经验证的风险评估工具，结合 NACT 前的临床分期、NACT 后的病理分期、分级和雌激素受体状态9)评分≥3 的患者或 ≥ 2 ypN+，大约 50% 的入选患者的 ypN 为 2 至 3，并且大约 59% 的患者的 CPS+EG 评分≥3。患者被随机分配到帕博西尼或安慰剂 1:1 13 个周期。大多数患者 (82.5%) 完成了所有 13 个周期，palbociclib 组为 19.5%，安慰剂组为 15.5% 停止治疗。研究中超过一半的患者≤50岁。中位随访42.8个月后，两组的iDFS(主要终点)无显着差异;palbociclib 组有 152 起事件，而安慰剂组有 156 起事件(HR 0.93;p = 0.525)，并且没有亚组报告从帕博西尼中获益。2年随访时，两组iDFS差异为4.3%(88.3% vs. 84.0%)，3年差异为3.5%，但在 4 年时，曲线是可叠加的。由于这些曲线似乎与 帕博西尼转移设置中看到的非常相似，10它提出了帕博西尼是否正在治疗这一高危人群中的隐匿性转移性疾病的问题。在中期分析(3 年)中，两组之间没有观察到 OS 差异。

　　III 期 NATALEE 试验正在进行中(NCT03701334)，该试验在大约 4,000 名 HR+/HER2-阴性早期 BC 患者中评估有或没有瑞博西尼的辅助 ET。11在本研究中，解剖分期为 II 期(N0 为 2 至 3 级和/或 Ki-67 ≥ 20% 或 N1)或 III 期早期 BC 患者符合条件。瑞博西尼也在针对高风险患者的 III 期 EarLEE-1 研究中进行评估。12据报道，针对中危患者的 III 期 EarLEE-2 研究因非安全原因而提前中断。

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