普奈替尼/帕纳替尼(PONATINIB)治疗急性淋巴细胞白血病的安全性如何？

　　白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。

　　普奈替尼是一种新型激酶抑制剂，结构特征与伊马替尼十分相似。体外检测发现，ponatinib(曾用名AP24534)可抑制SRC和ABL等多种激酶。基于细胞的突变筛查研究发现，当ponatinib达到药理学有效浓度水平时，可抑制所有BCR-ABL突变(是CML的使动和核心因素)的亚克隆生长。

　　经过4年的随访，33%(150/449)的所有患者都经历了动脉闭塞事件。21%的患者出现在心血管，12%出现在外周血管，9%出现脑血管动脉闭塞事件，部分患者出现多种类型的动脉闭塞事件。22%的患者出现动脉闭塞性严重不良反应(心脏血管占12%，外周血管占8%，脑血管占7%)。所有患者中有6%出现静脉血栓栓塞事件。

　　关键II期PACE试验评估普纳替尼的起效剂量为45mg每日一次的功效和安全性。然而，对PACE数据的后期分析表明，动脉血栓事件(AOE)可能与剂量有关，预计每日剂量强度减少15mg,可使AOE风险降低约33%。研究人员于2013年10月实施了剂量减量，以降低包括AOE在内的血栓事件风险。

　　在≥20%的慢性期CML患者中发生的最常见的任何级别的治疗 - 紧急不良事件，包括高血压(69%)，皮疹(63%)，腹痛(48%)，疲劳(47%)，头痛(43%)，动脉缺血(42%)，皮肤干燥(42%)，便秘(41%)，关节痛(32%)，恶心(28%)，发热(26%)，周围神经病变(24%)，肌痛(24%)，四肢疼痛(23%)，背痛(21%)和腹泻(20%)。已报道有可逆性后部白质脑病综合征的上市后病例。

　　2016年11月29日下午，普奈替尼被美国食品药品管理局(FDA) 特许经过快速审批上市销售，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)及 费 城 染 色 体 阳 性(Ph+) 的急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。根据近期发表的关键性PACE试验的结果，普奈替尼(Iclusig)能够让接受过多次预先治疗的慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)患者保持深度、持久的缓解。

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