TAT1多态性对克唑替尼诱导的ALK阳性非小细胞肺癌患者肝毒性的影响

　　目的：克唑替尼是用于 ALK 阳性非小细胞肺癌的一线小分子酪氨酸激酶抑制剂。本研究通过回顾性药物基因组学研究，探讨RTK下游信号通路相关基因与克唑替尼诱导的ALK阳性NSCLC患者肝毒性之间的关系。

　　方法： 应用随机森林算法的变量重要性分析来识别癌症细胞系百科全书(CCLE)数据库中有助于克唑替尼敏感性的显着特征。使用 EnrichR 进行 KEGG 和反应组通路富集分析。用R包DESeq2在克唑替尼敏感组和耐药组之间的CCLE肝衍生细胞系中鉴定差异表达基因。从 2012 年到 2015 年，42 名 NSCLC 患者参加了这项研究。使用 Sequenom Massarray 系统对 90 个多态性进行了基因分型。HGFR (c-Met) 基因的测序在 Ion Torrent Proton 上进行。

　　结果： 总共有 66.7% 的 NSCLC 患者遭受克唑替尼诱导的肝毒性，11.9% 进展为严重肝毒性。RTK下游信号通路(JAK/STAT、RAS/RAF/MAPK、PI3K/AKT通路)和免疫系统相关通路丰富了分类和回归随机森林模型中最重要的特征。与 MAPK-ERK 信号通路密切相关的胶原家族基因(COL1A1、COL1A2、COL6A1、COL5A1)和其他细胞外基质蛋白(TNC、TAGLN、TENM2、EDIL3、VCAN、CNN1、SH3BP4、TAGLN)在克唑替尼耐药细胞系。在多元逻辑回归中，STAT1 rs10208033 (T > C) 与克唑替尼诱导的肝毒性显着相关(OR = 6.733，95% CI 1.406-32.24，P = 0.017)。与非 CC 相比，OR 为 5.5(95% CI 1.219-24。81, P = 0.027) STAT1 rs10208033 CC 基因型发展克唑替尼诱导的肝毒性。在人胎肝细胞系 L-02 中进行的进一步细胞活力测试表明，STAT1 抑制剂可能保护肝细胞免受克唑替尼引起的毒性。

　　结论： rs10208033 的多态性是预测克唑替尼诱导的肝毒性的潜在生物标志物。这些结果表明 STAT1 在克唑替尼诱导的肝毒性中起重要作用。需要进一步的研究来证实我们的发现并了解潜在的机制。

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