大型国内癌症患者队列 中MET 外显子 14 改变的基因组和临床特征揭示了克唑替尼的独特特征和新的耐药机制

　　背景：变动中MET外显子14(MET EX14)及其侧翼内含子区已经在多种癌症中被发现。MET ex14 改变的患者通常受益于 MET 抑制剂，如克唑替尼。鉴于国内肺癌患者独特的突变谱，有必要调查一大群癌症患者中MET ex14 改变的患病率。

　　患者和方法：通过下一代测序(NGS)从26,391名中国癌症患者中筛选出携带MET ex14变异的病例，并对其临床病理学和分子特征进行了回顾。

　　结果：与西方人群(~3%)相比，国内癌症患者(0.7%，n=184)和肺癌患者(1.1%，n=175)中MET ex14 改变的频率要低得多。检测到 78 种不同的MET ex14 改变，包括几种新的改变类型。还发现了并发的MET拷贝增加和非外显子 14 MET突变。EGFR拷贝增益 (11%) 和突变 (8%)、KRAS (5%) 和PIK3CA (5%) 以相互排斥的模式出现。

　　女性患者的TP53突变比男性患者少得多(65% 对 24%，FDR = 0.01)。CDK4和MDM2的共扩增，鉴定了CDK6和EGFR，这表明细胞周期失调和EGFR改变是MET ex 14 改变患者的重要共同特征。在 9 份具有 PD-L1 免疫组化 (IHC) 结果的组织标本中，其中 5 份(55.5%)被发现为 PD-L1 阳性，这与其他类型的肿瘤相当。在 14 名接受克唑替尼治疗的患者中，中位无进展生存期 (mPFS) 为 7 个月。在对克唑替尼产生耐药性后，两名患者获得了MET二次突变，一名患者获得了BRAF p.K601E，这可能是一种新的耐药机制。

　　结论：国内癌症患者的MET发生率相对较低与西方患者相比，ex14 的改变。MET ex14 改变的患者显示出不同的分子特征，代表性案例研究显示对 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的反应。

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