对 KRAS 抑制剂的耐药机制多种多样— 克服KRAS G12C 突变癌症患者耐药性所需的不同策略

　　研究人员发现，多种不同的基因组和组织学机制正在推动针对KRAS G12C 突变癌症的药物产生耐药性。

　　波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的医学博士 Mark Awad 及其同事报告说，考虑到KRAS基因的突变在癌症中很常见，这些发现强调需要开发不同的治疗策略来克服这些患者的耐药性。在新英格兰医学杂志。KRAS 抑制剂 adagrasib 和索托拉西布 (Lumakras) 的临床试验表明，在携带KRAS G12C 突变的癌症中具有良好的活性，这种突变发生在大约 13% 的肺腺癌和 3% 的结直肠腺癌中(在子宫癌、胰腺癌、乳房、膀胱、子宫颈和卵巢)。

　　上个月，FDA 加速批准索托拉西布用于KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)成人患者，这些患者既往接受过至少一种全身治疗。上周，adagrasib 获得 FDA 突破性疗法指定，用于治疗先前接受过治疗的KRAS G12C 突变 NSCLC患者。

　　Awad 告诉MedPage Today，在 NSCLC 中评估这些药物的临床试验表明，反应率徘徊在 40% 左右。此外，一项评估索托拉西的 II 期研究表明，先前接受标准疗法治疗的KRAS G12C 突变晚期 NSCLC患者的平均无进展生存期 (PFS) 约为 7 个月。“所以我们看到了一些有希望的活动，但到目前为止，通过单药治疗，我们看到总体反应和 PFS 率适中，”Awad 说。“所以最大的问题是，癌症是如何对这些药物产生耐药性的?”

　　在这项多中心研究中，Awad 及其同事收集了 38 名携带KRAS G12C 突变的癌症患者的组织样本——其中 27 名患有 NSCLC，10 名患有结直肠癌，1 名患有阑尾癌——这些患者接受过阿达格西布单药治疗。他们进行了基因组和组织学分析，将预处理样本与发生耐药性后获得的样本进行了比较。这些分析之后是基于细胞的实验，研究赋予对 KRAS G12C 抑制剂耐药性的突变。

　　在研究的 38 名患者中，17 名 (45%) 检测到对阿达格拉西的耐药机制，其中 7 名同时具有多种机制。阿瓦德说，这些机制分为三类：靶向抗性：“我们看到KRAS可以通过多种方式再次突变以绕过或增加对这些 G12C 抑制剂的抗性，”他说。获得性KRAS改变包括 G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C 和KRAS G12C 等位基因的高水平扩增。

　　脱靶抗性：“在这里，我们会看到许多其他基因的激活突变或基因融合，这些基因对某些非常相同的信号通路很重要，”Awad 说。“我们在ALK、RET、FGFR3或RAF1 中看到了BRAF突变、BRAF融合、MEK或MAP2K1突变、NRAS基因突变和基因融合。”

　　从肺腺癌到肺鳞癌的组织学转化

　　“我们发现的一大挑战是，在许多患者中，特别是在循环 DNA 分析中，在任何给定的血液样本中，我们有时会看到多种同时发生的耐药机制，”Awad 说。“这凸显了抵抗的复杂性。” 他建议，当这些多重耐药机制同时出现时，一个接一个地对治疗进行排序可能具有挑战性。

　　Awad 还指出，KRAS G12C 抑制剂对肺癌的疗效优于结直肠癌。“因此，我们必须扩大我们的分析，以继续研究不同肿瘤类型和不同药物的耐药性，以了解从一种癌症到另一种癌症是否存在不同的耐药模式，”他说。“我认为这项研究有望改善患者随后的药物开发，我们可以使用联合策略与 G12C 抑制剂预先预防或延迟耐药性的出现，或者在耐药性出现后使用策略来克服这些耐药机制.”

　　在随附的社论中，纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士 Neal Rosen 指出，在接受 adagrasib 治疗的肺癌或结直肠癌患者中发现的大量耐药机制令人担忧，并且病变是“惊人的”。

　　“鉴于耐药机制的多样性和频率，这增加了 KRAS 抑制剂疗效有限的可能性，”罗森写道。然而，他认为“过多的突变可能有多种不同的解释，包括通过抑制KRAS G12C 或药物本身抑制 DNA 修复或诱导 DNA 损伤”。

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