仑伐替尼/乐伐替尼(LENVATINIB)联用吉非替尼治疗肝癌的效果如何？

　　仑伐替尼是一种口服多激酶靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR 1-3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、KIT和RET.REFLECT研究显示，与索拉菲尼相比，仑伐替尼能将客观缓解率(ORR)从9.2%提高到了24.1%，但近80%的肝癌患者仍对仑伐替尼治疗无效。因此，寻找分子标志物和联合治疗靶点，提高仑伐替尼的临床治疗效果成为当务之急。

　　方法和结果：通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体(EGFR)的肝癌细胞对仑伐替尼敏感性增强。分子机制研究显示，仑伐替尼抑制肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等关键受体酪氨酸激酶后，EGFR可反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路，导致即使在仑伐替尼用药情况下肝癌细胞依然具备较强的存活及增殖能力。靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后，同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路，可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。

　　小鼠肝癌移植瘤模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型进一步证实，联用靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂对于高表达EGFR的肝癌具有非常显著的治疗效果。研究发现EGFR抑制剂并不能提高肝癌细胞对索拉非尼的药物敏感性，据此推测仑伐替尼可能是通过抑制FGFR,与EGFR抑制剂发挥协同致死效应，并证实FGFR特异性抑制剂与EGFR抑制剂联用具有同样的协同效应。免疫微环境的检测表明，与仑伐替尼单药治疗相比，联合吉非替尼治疗后，肿瘤NK细胞和CD8阳性T细胞浸润明显增强，而肿瘤相关巨噬细胞比例显著降低，提示二者联合具有重塑肝癌免疫微环境潜力，为后续探索二者联合免疫治疗提供了依据。研究者发起的Ⅰ期临床试验表明，仑伐替尼联用吉非替尼联治疗中晚期肝癌患者后，12例高表达EGFR且经仑伐替尼治疗无效的肝癌患者联用吉非替尼后， 4例患者获得部分缓解(PR)、4例达到疾病稳定(SD)。

　　本研究发现对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者，联合应用吉非替尼治疗后，可有效抑制肝癌进展。

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