仑伐替尼(LENVATINIB)和EGFR靶向抑制剂治疗肝癌效果非常显著？

　　根据世界卫生组织国际癌症研究署最新公布的全球肿瘤统计数据，中国肝癌的发病例数占全球45.3%，死亡例数占全球47.1%(GLOBOCAN 2020)。随着非酒精性脂肪肝病和肥胖症的增加，肝癌在欧洲和美国也呈上升趋势。

　　由于肝癌早期症状隐匿且进展迅速，约80%的肝癌患者一经确诊便已进入中晚期，失去根治性手术切除机会，5年生存率低于18%。因此，针对中晚期肝癌患者开发有效治疗方法，实施更为精准有效的靶向治疗一直是肝癌临床和基础研究的重点和难点。令人遗憾的是，肝癌的主要基因突变如TP53、CTNNB1、TERT启动子等突变缺乏成药性(undrugable)，无法直接作为有效药物靶点。目前，肝癌一线靶向药物仑伐替尼和索拉非尼、二线靶向药物瑞戈非尼等均为多激酶靶点药物，临床疗效远未达到医患双方的期待值。

　　仑伐替尼是一种口服多激酶靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR 1-3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、KIT和RET.全球多中心III期REFLECT研究显示，尽管仑伐替尼的肿瘤客观缓解率与索拉菲尼相比，从9.2%提高到了24.1%，但近80%的肝癌患者仍对仑伐替尼治疗无效。因此，寻找分子标志物和联合治疗靶点，提高仑伐替尼的临床治疗效果成为当务之急。

　　在最新发表的这篇Nature文章中，研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体(EGFR)可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。进一步的分子机制研究显示，仑伐替尼抑制肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等关键受体酪氨酸激酶后，EGFR可反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路，导致即使在仑伐替尼持续用药情况下肝癌细胞依然具备较强的存活及增殖能力。

　　靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后，同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路，可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。接下来，研究人员通过构建小鼠肝癌移植瘤模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型进一步证实，联合应用靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂对于高表达EGFR的肝癌具有非常显著的治疗效果。

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