IDH1 抑制剂、CAR T 细胞疗法和第三代 TKI 刷新复发/难治性白血病的前景

　　医学博士 Jamile M. Shammo 表示，新药 olutasidenib、brexucabtagene autoleucel (Tecartus) 和 帕纳替尼(Iclusig) 在 2021 年 ASCO 白血病年会上展示了令人鼓舞的数据，重新燃起了挽救复发/难治性疾病患者的希望.

　　急性髓性白血病

　　已批准的 IDH 抑制剂 enasidenib (Idhifa) 和 ivosidenib (Tibsovo) 的历史完全缓解 (CR)/CR 与不完全血液学恢复率徘徊在 30% 左右，并且在复发/难治性患者中的中位总生存期 (OS) 约为 9 个月拉什大学医学中心的医学和病理学教授沙莫在芝加哥举行的 2021 年 ASCO Direct HighlightsTM 网络广播期间的虚拟演示中说，该程序由医师教育资源®有限责任公司开发。

　　Olutasidenib 是一种高效、口服活性的选择性 IDH1 抑制剂，旨在改善 7% 至 14% 携带IDH1突变的AML 患者的预后。

　　在 1/2 期 2102-HEM-101 试验 (NCT02719574) 中，在 8 组急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征患者中，评估了 150 mg 口服 olutasidenib 作为单一药物并与阿扎胞苷联合使用。在 2021 年 ASCO 年会上公布的计划中期分析的结果集中在队列 1，该队列招募了 153 名复发/难治性IDH1 突变AML患者。

　　在疗效可评估的人群(n = 123)中，37% 的患者患有继发性 AML，73% 的患者患有中度细胞遗传学风险，44% 的患者对其最后一线治疗无效，11% 的患者同种异体干细胞失败Shammo 说，移植，反映出难以治疗的人群。

　　主要终点 CR/CR 和部分血液学恢复 (CRh) 为 33%(95% CI，25.1%-42.4%)，大多数 CR/CRh 反应者获得 CR(30%;95% CI，22.1%) -39.0%)。

　　“所有反应组都实现了输血独立性，尤其是那些达到 CR 的组，”Shammo 说。

　　该药物还表现出持久的 CR/CRh 益处，未达到 CR/CRh 的中位持续时间和 11.7 个月的中位缓解持续时间 (DOR)。在将移植视为反应结束的敏感性分析中，CR/CRh 反应的中位持续时间为 13.8 个月。

　　“那些反应良好的患者有更长的 DOR，其中一小部分患者成功进行了干细胞移植，这就是您希望在复发/难治性 AML 中做的事情，”Shammo 说。

　　更好的反应也与更长的生存期密切相关。在 9.7 个月的中位随访中，达到 CR/CRh 的患者未达到中位 OS，估计 18 个月的 OS 率为 87%。在安全人群(n = 153)中，中位 OS 为 10.5 个月(95% CI，7.7-15.5)。在非 CR/CRh 响应者和非响应者中，中位 OS 分别为 15.0 个月(95% CI，5.0-不可评估)和 4.1 个月(95% CI，3.2-5.8)。

　　“正如 DOR 和 OS 所证明的那样，临床获益扩展到有反应但未达到 CR/CRh 的患者，”Shammo 说。

　　Shammo 说，主要的治疗出现的不良反应 (AE) 包括白细胞增多症(所有级别，25%;3/4 级，9%)和发热性中性粒细胞减少症(所有级别，22%;3/4 级，20%) .特别关注的 AE 反映了分化综合征(所有级别，14%;3/4 级，7%)、QTc 延长(所有级别，8%;3/4 级，<1%)和肝脏异常(全级，21%;3/4 级，10%)。

　　“Olutasidenib 耐受性良好，安全性与其他 IDH 抑制剂基本一致，但应监测患者的分化综合征和肝脏异常，”Shammo 说。

　　“这些结果非常有希望，也非常令人印象深刻，希望我们不仅能看到单一药物的结果，还能看到与阿扎胞苷联合治疗其他髓系恶性肿瘤的更多结果，”Shammo 补充道。

　　急性淋巴细胞白血病

　　谈到急性淋巴细胞白血病 (AML)，Shammo 讨论了 1/2 期 ZUMA-3 试验 (NCT02614066) 的结果，该试验评估了 CD19 定向嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法在复发/难治性所有。

　　Shammo 在解释该研究的基本原理时说，大约 40% 到 50% 的 B-ALL 成人在初始治疗后会复发，第一次挽救治疗后的 1 年 OS 率为 26%。

　　在研究的第一阶段，brexucabtagene autoleucel 的 CR/CRi 率为 83%，安全性可控。在第 2 阶段，71 名患者入组，55 名患者接受了 brexucabtagene autoleucel。

　　在使用推荐的 brexucabtagene autoleucel 2 期剂量：1 x 106 CAR T 细胞/kg 治疗之前，患者可能已接受过 blinatumomab (Blincyto) 的先前治疗并接受了氟达拉滨和环磷酰胺的预处理化疗。

　　Brexucabtagene autoleucel 在 92% 的患者中成功制造，美国患者从白细胞去除术到制造释放的中位时间为 13 天，Shammo 称其为“非凡”。

　　关于基线人口统计学，27% 的患者患有费城染色体阳性疾病，其中 100% 的患者在基线时患有中枢神经系统疾病，47% 的患者先前接受过至少 3 线治疗。

　　此外，45% 的患者之前接受过 blinatumomab，42% 的患者之前接受过同种异体移植，在筛选和桥接化疗后预处理时，中位原始细胞计数分别为 65.0 和 59.0。

　　在中位随访 16.4 个月时，中心评估的主要终点 CR/CRi 率为 70.9%(CR，56.4%;CRi，14.5%);31% 的应答者在数据截止时处于持续缓解状态。

　　“[我们看到] 在经过大量预处理的复发/难治性 B-ALL 成人患者中出现了高且持久的反应率，其中大多数人具有高疾病负担，”Shammo 说。

　　初始 CR/CRi 的中位时间为 1.1 个月。反应者的微小残留病 (MRD) 阴性率为 97%，10 名患者，包括 9 名 CR/CRi 和 1 名无母细胞发育不良或再生障碍性骨髓接受异基因移植，中位时间为 98 天(范围，60- 207) 在 CAR T 细胞输注后。

　　“这正是您想要做的：诱导患者缓解并接受同种异体移植，”Shammo 说。“值得注意的是，接受这种治疗的患者的 MRD 阴性接近 100%。”

　　在 CR/CRi 患者(n = 39)中，中位 OS 未达到(95% CI，16.2-NE)，中位无复发生存期(RFS)为 14.2 个月(95% CI，11.6-NE)。所有接受治疗的患者(n = 39)的中位 OS 和 RFS 分别为 18.2 个月(95% CI，15.9-NE)和 11.6 个月(95% CI，2.7-15.5)。非 CR/CRi 响应者(n = 16)的中位 OS 和 RFS 分别为 2.4 个月(95% CI，0.7-NE)和 0.0 个月(95% CI，NE-NE)。

　　在安全性方面，89% 的患者发生任何级别的细胞因子释放综合征 (CRS)，24% 的患者发生 3 级或更高级别的 CRS，中位发病时间为 5 天，表现为发热和低血压。

　　“与您对 [CAR T 细胞疗法] 的预期相比，这相对有利，”Shammo 说。

　　尽管 1 名患者患有与研究治疗相关的脑疝，但未报告 5 级 CRS 病例。

　　60% 的患者报告了任何级别的神经系统事件，25% 的患者发生了 3 级或更高级别的事件，中位发作时间为 9 天，表现为震颤和意识模糊状态。

　　托珠单抗(Actemra)、类固醇和血管加压药分别给予 80%、75% 和 40% 的患者。

　　“安全性是可控的，AE 在很大程度上是可逆的，”Shammo 说。“疗效、快速制造和可管理的安全性支持 brexucabtagene autoleucel 为复发/难治性 B-ALL 成人提供长期临床益处的潜力。”

　　2021 年 4 月 2 日，向 FDA 提交了一份补充生物制剂许可申请，用于 brexucabtagene autoleucel 作为治疗复发/难治性 B 细胞前体 ALL 的成人患者。3

　　如果获得批准，brexucabtagene autoleucel 将成为第一个也是唯一一个被批准用于 18 岁以上复发/难治性 ALL 成人的 CAR T 细胞疗法。

　　慢性粒细胞白血病

　　Shammo 强调的最后一项研究是 2 期 OPTIC 试验 (NCT02467270)，该试验评估了帕纳替尼的 3 个每日起始剂量–––45 mg (n = 93)、30 mg (n = 93) 和 15 mg (n = 91)– – 对先前的第二代 BCR-ABL1 TKI 抑制剂耐药或具有T315I突变的慢性期慢性粒细胞白血病 (CP-CML) 患者。

　　45-mg 和 35-mg 组的患者在达到 1% 或更少的 BCR-ABL1 时将剂量减少至每天 15 毫克，并且在存在 AE 的情况下，跨组的剂量减少至每天 10 毫克。

　　帕纳替尼是唯一的 pan-BCR-ABL1 抑制剂，是第三代 TKI，旨在抑制 BCR-ABL1，无论有无任何单一耐药突变，包括T315I。

　　在关键的 2 期 PACE 试验 (NCT01207440) 中，帕纳替尼在耐药和不耐受 CP-CML 患者中对 45 mg 帕纳替尼显示出深度和持久的反应。然而，该研究报告了动脉闭塞事件 (AOE) 的高发生率，被认为是剂量依赖性的，最终损害了该药物的效用，Shammo 说。

　　“[OPTIC] 询问需要多少剂量才能确保患者的疾病得到控制，并且也许我们已经减轻了 AOE，”Shammo 说。

　　Shammo 说，值得注意的是，剂量队列中超过一半的患者接受过至少 3 种先前的 TKI，大约四分之一的患者有T315I突变。

　　在中位随访 32 个月时，12 个月时 BCR-ABL1 低于 1% 的患者百分比为 44.1%(95% CI，31.7%-57.0%)，29.0%(95% CI，18.4%- 41.6%)和 23.1%(95% CI，13.4%-35.3%)分别在 45-mg、30-mg 和 15-mg 队列中。

　　“在 30 毫克和 15 毫克的队列中，具有较低耐药性且基线时没有T315I突变的患者比具有 [a]T315I[突变] 的患者具有更大的益处，”Shammo 说。

　　Shammo 说，3 年 OS 概率“非常合理”，分别为 89.29%、88.58% 和 91.71%。Shammo 说，值得注意的是，在有和没有BCR-ABL1突变的患者中都报告了稳健的生存结果。

　　“有趣的是，如果你在基线时有T315I突变，你确实需要 45 毫克的剂量，因为 [该剂量] 的反应率似乎比接受较低剂量的 [那些] 患者好得多。波纳替尼，”沙莫说。

　　在安全性方面，45mg 组 9.6%、30mg 组 5.3% 和 15mg 组 3.2% 的患者出现任何级别治疗出现的 AOE;3 级或更高的发生率分别为 5.3%、5.3% 和 3.2%。

　　“在这项主要分析中，新型基于反应的帕纳替尼给药方案具有临床可控的安全性和 AOE 特征，在反应时将 45 毫克的起始剂量降低到 15 毫克，可实现最佳的获益风险特征，”沙莫总结道。

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