EGFR抑制剂TKI的未来开发方向

　　我国非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占肺癌病例总数的85%，其中约30%-40%会发生表皮生长因子受体(EGFR)突变。EGFR-TKI是EGFR突变NSCLC患者一线治疗的标准治疗。因此，EGFR抑制剂的研发，是肺癌治疗的一个最大研究热点。

　　常用的第一代和第二代EGFR靶向药物有吉非替尼(易瑞沙)，厄洛替尼(特罗凯)，埃克替尼(凯美钠)、阿法替尼(吉泰瑞)。但是，大部分患者使用这类靶向药约一年后，会发生耐药。耐药原因可能是EGFR基因的T790M突变(约占60%)，或c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为小细胞肺癌。如何解决EGFR耐药的问题?答案是必须对症下药。如针对T790M突变，阿斯利康推出第三代EGFR TKI，已经上市的靶向药物泰瑞莎(奥希替尼， 或AZD9291)。随着泰瑞莎在国内批准上市、三代EGFR-TKI靶向药物进入常规的肺癌临床治疗，更多EGFR突变的患者有了得到治疗的希望、但用药后一批肺癌患者产生了三代TKI耐药;基因组测序发现， 耐药主要发生在EGFR的C797S突变。

　　EGFRTKIs研究趋势

　　1、第四代EGFR TKIs

　　2016年5月在《Nature》杂志上再次公布了能够克服AZD9291耐药的第四代靶向药物EAI045，在小鼠模型中疗效显着。

　　2、新型EGFR抑制剂

　　Gunther等最近开发了一种基于p38 MAP激酶抑制剂化合物的新型三取代吡啶咪唑EGFR抑制剂。 这类化合物对三突变(T790 M / C797S / L858R)细胞有效;临床疗效和安全性需做进一步研究评估。

　　3、第三代TKIs耐药后用一代EGFR TKIs 治疗

　　Niederst等研究表明，对于第三代TKIs作为一线用药的病人，当其体内产生C797S突变导致的耐药后，如果其体内没有C790M的突变，他们仍有可能对第一代TKIs敏感。

　　4、一代和三代EGFR TKIs联合用药

　　国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历：患者在AZD9291耐药出现了反式C797S突变之后，联合特罗凯的治疗成功实现对肿瘤控制达3个月之久。这是世界上首次对携带EGFR T790M和C707S反式双突变的肺癌患者，使用第一代和第三代TKI联合靶向用药成功控制肺癌进展的报道。

　　5、Brigatinib与抗EGFR抗体

　　分子动力学模拟模型研究表明，brigatinib能够结合三重突变体EGFR 的ATP结合位点。 有趣的是，当与抗EGFR抗体(西妥昔单抗或帕尼单抗)联合使用时，会增加在表达三突变EGFR的 Ba / F3细胞系中的药效。 这种组合还成功地延长了具有低毒性的三突变EGFR的PC9异种移植小鼠的存活。 这表明，Brigatinib与抗EGFR抗体的联合用药对治疗EGFR三突变肺癌患者有很好的前景。

　　6、第三代TKI与MEK抑制剂组合

　　MET抑制剂克唑替尼与三代TKI药物联合使用可以很好地抑制三代TKI的耐药，表明克服三重突变的另一种方法是共同靶向MEK / ERK信号传导通路。

　　7、与氧化磷酸化抑制剂组合

　　Martin团队正在探索osimertinib联合氧化磷酸化(OxPhos)抑制剂在临床前的研究。

　　虽然目前针对第三代EGFR TKIs耐药的研发有突破性进展，然而新药开发的速度远赶不上新药在临床产生耐药的速度。如何选择更好的研发模型，在新药研发过程中就显得尤为重要。人源化肿瘤异种移植模型(PDX)是目前临床前药物研发的的金标准、与临床相关性高达90%以上。立迪生物近几年着重积累大量的新的耐药模型，其中包括EGFR单突变、双突变、三突变的PDX模型。它们不仅是国内外药企进行新型TKI和联合用药的研发的临床前药效评价的有效工具，而且使用一系列EGFR突变的PDX模型进行的药效筛选和转化医学研究可以有效提高药企新药研发效率、缩短研发周期、减少研发费用。