帕博西尼可以阻止早期乳腺癌侵袭

　　Palbociclib(帕博西尼)被欧美批准用于联合来曲唑或氟维司群治疗激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子2阴性(HER2-)进展期或晚期乳腺癌。而对于HR+/HER2早期乳腺癌多项研究证实Palbociclib(帕博西尼)具有抗增殖作用，并探索在早期乳腺癌中生物标志物的改变。

　　Cynthia Ma 和 Matthew Ellis等开展的一项II期新辅助研究NeoPalAna近期发表于Clin Cancer Res(DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-3206)[1]。Palbociclib(帕博西尼)联合阿那曲唑用于II/III期ER+/HER2-MBC，患者首先接受阿那曲唑治疗(1mg/天*28天)周期0(C0)，随后在第一周期第一天起(C1D1)联合Palbociclib(帕博西尼)(125mg，3/1，28天一周期)治疗。绝经前女性在D1联合戈舍瑞林。Palbociclib(帕博西尼)与阿那曲唑联合治疗4周期。随后在第五周期，患者接受术前2-4周阿那曲唑治疗，20例患者接受了直至术前的Palbociclib(帕博西尼)用药10-12天。研究最初设计仅入组PIK3CA野生型的患者，后修改为可入组PIK3CA突变或野生型的患者。在基线，C1D1，C1D15进行活检。中心评估Ki67水平。在C1D15时Ki67>10%的患者结束研究治疗。主要研究终点为完全细胞周期阻滞(CCCA)，定义为C1D15时≤2.7%。研究假设阿那曲唑联合Palbociclib(帕博西尼)较阿那曲唑单药改善CCCA。预估AI单药CCCA为44%，联合组CCCA66%。

　　共入组50例绝经前/后患者，中位年龄57.5岁(34-79岁)。在45/50例患者中评价主要研究终点。

　　39/45例患者观察到CCCA，Palbociclib(帕博西尼)联合阿那曲唑抑制乳腺癌的增殖(C1D15 87% vs C1D1 26%, p<0.001)，且不论luminal亚型(A或B)、PIK3CA状态，在不同临床病理特征及突变谱的患者中均显示出活性。

　　Palbociclib(帕博西尼)术前洗脱期后Ki67快速恢复，支持Palbociclib(帕博西尼)在早期乳腺癌辅助治疗长期用药假设。Palbociclib(帕博西尼)耐药与非luminal亚型、RB1缺失、持续E2F靶向基因表达相关。

　　联合治疗最常见的不良事件(所有级别)为中性粒细胞减少症(56%)，白细胞减少(46%)和乏力(40%)。G3/4不良事件包括中性粒细胞减少(22%G3和4%G4)，ALT升高(4%G3)，AST升高，高血压和胆囊炎(2%G3)。7例患者出现减量(2例肝功能检测，4例粒缺，1例皮疹)。

　　Arnedos等开展一项II期随机开放单中心术前短期Palbociclib(帕博西尼)治疗的研究(PreOperative Palbociclib(帕博西尼)，POP)[2]，评估Palbociclib(帕博西尼)用于早期乳腺癌对增殖和标记物的改变(Study NCT02008734)。研究入组未经治疗的浸润性乳腺癌不论HER2和ER状态，肿瘤大小至少15mm，高增殖(G2或Ki67≥20%)。排除非首选手术治疗而适合新辅助化疗或内分泌的患者。患者按3：1随机接受Palbociclib(帕博西尼)125mg每天*14天治疗直至手术对照无治疗组。主要终点为15天时 Ki67 的对数值(lnKi67)<1 的患者比例。次要终点为 Ki67 的改变值，安全性以及探索性分析治疗与肿瘤特征和增殖情况的改变的相关性。肿瘤样本取自基线时和手术时。

　　74例患者随机接受Palbociclib(帕博西尼)治疗(中位年龄52岁，55%为绝经后，平均肿瘤大小21mm)，26例患者纳入对照组(中位年龄54岁，54%为绝经后，平均肿瘤大小为24mm)。大部分患者为T0-T2，导管型(81%)，肿瘤分级(58%)，HR+/HER2-(84%)。大部分患者接受(N=69)接受Palbociclib(帕博西尼) 125mg治疗14天。

　　4例患者发生G3不良事件(2例腹泻，2例粒缺)。1例患者因粒缺推迟手术治疗。无严重不良事件。

　　Palbociclib(帕博西尼)组显著改善患者抗增殖缓解率(lnKi67<1 58% 比 12%, p<0.001)。在HR+/HER2-亚组，Palbociclib(帕博西尼)降低Ki67(70%比9%，p=0.002)。在HER2阳性或TNBC患者中未观察到Ki67缓解。HR+/HER2-人群中，在治疗第15天，Palbociclib(帕博西尼)组显著降低Ki67 (p<0.0001)。Palbociclib(帕博西尼)显著降低pRb(p=0.001)，但有部分患者未出现pRb水平降低，且与Ki67未降低有相关性。Palbociclib(帕博西尼)用于早期乳腺癌术前短期治疗可显著降低HR+/HER2-患者Ki67水平。与 Palbociclib(帕博西尼) 引起的 Ki67 降低相关分子变化仅有 phosphor-Rb 水平的降低。基线时 Rb、p16、pER、pAKT 表达情况，CCND1 的扩增情况，以及 PIK3CA 的突变情况均不能预测 Palbociclib(帕博西尼) 引起的肿瘤增殖减少。此外，CDK1 和 CD25C 的表达量，对手术时 lnKi67 值有弱预测作用。