依鲁替尼耐药处理

　　伊鲁替尼耐药虽不常见但发生率逐渐增多，越来越多的研究致力于评估患者耐药的风险，这类患者治疗应联合用药，或将伊鲁替尼作为造血干细胞移植或其他长期治疗措施前的过渡，或者选择优于依鲁替尼的二代BTK抑制剂：阿卡替尼。

　　近期一项II期临床研究显示，对于依鲁替尼不耐受或使用中出现疾病进展或复发/难治CLL患者，阿卡替尼均显示出很好的疗效，有效率超过70%，其中约5%的患者可达完全缓解。对于依鲁替尼不耐受的患者，更换为阿卡替尼后，不良反应减少。当前，NCCN指南已经将阿卡替尼列为复发/难治CLL治疗的一类推荐。

　　Acalabrutinib(阿卡替尼)是一种用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 功能的靶向治疗用药。BTK是一种 细胞内的蛋白，在恶性 B 细胞中可能存在过度表达的现象。Acalabrutinib(阿卡替尼)是一种 BTK 抑制剂，能够阻断 BCR 信号，并抑制恶性 B 细胞肿瘤的生长及存活。

　　而且研究发现，不管是阿卡替尼单独治疗还是阿卡替尼和阿托珠单抗的药物组合，药物耐受性较好。一般常见不良反应为头痛(39.9%vs 36.9%)和关节痛(21.9%vs 15.6%)。我们观察到，接受阿卡替尼治疗的患者中约有30%出现头痛。头痛现象约持续数天，是短期现象，通常，通过适当的饮水或咖啡因可合理控制副作用。约三分之一的患者出现瘀伤和出血。严重出血的发生率往往只有几个百分点。特别令人关注的副作用包括高血压，在接受a阿卡替尼治疗的患者中约有7%，而在对照组中约有4%观察到了副作用。在两个对照组中区别不大。最后，房颤相对较少见。总体而言，阿卡替尼的安全性良好。

　　CLL12是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，针对的患者人群为未经治疗、无症状的、中高危或超高危的早期CLL患者。本研究将患者随机分至两组，分别接受安慰剂或依鲁替尼(伊布替尼)单药持续治疗(直至疾病进展或不能耐受治疗)，其中依鲁替尼为标准剂量的420 mg/天。

　　CLL12研究结果显示，相比较于安慰剂组，依鲁替尼可显著延长早期无症状慢性粒细胞白血病患者的PFS和EFS.但在疗效方面，总体生存(OS)才是衡量患者生存结局的最重要指标，在接下来的研究中，我们需要进一步探索依鲁替尼早期干预治疗能否改善无症状CLL患者的OS.只有这样才能为改变此类患者的治疗实践提供证据。

　　依鲁替尼治疗CLL/SLL患者的安全性和有效性在一项非对照试验和四项随机对照试验中得到证实。研究PCYC-1102-CA(简称研究1102)(NCT01105247)是一项开放的多中心试验，对48例CLL患者进行了研究。

　　入组患者的人群特征为：中位年龄67岁，71%为男性，94%为白人。所有患者的ECOG基线评分为0或1.先前治疗的中位次数为4次。46%的受试者至少有一个≥5厘米的肿瘤。所有患者每次接受依鲁替尼420mg,每日一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。本次试验主要观察终点为ORR和DOR.试验结果表明，所有患者的ORR为58.3%，均为部分反应。所有患者都没有完全恢复。DOR的范围从5.6个月到24.2个月以上。中位数DOR未达到。

　　但Petra Langerbeins教授也指出，目前CLL12的疗效数据尚无法转换成临床实践。值得指出的是，CLL12研究中依鲁替尼的安全性结果令人吃惊，在不良事件(AEs)的总体发生率方面，依鲁替尼组与安慰剂组未见明显差异，这进一步证实了依鲁替尼安全性是可靠的。