帕博西尼可延长的肿瘤治疗反应可延长的肿瘤治疗反应

　　虽然TNBC对细胞毒药物是敏感的，但是它的预后差。对TNBC患者来说，这种糟糕的前景可能部分是由于缺乏有效的目标治疗。帕博西尼是一种CDK4/6抑制剂，在临床环境中有良好的耐受性。目前已有多项临床试验研究将激素疗法与阳性乳腺癌联合应用。但就我们所知，几乎没有临床试验评价帕博西尼治疗TNBC的疗效。

　　在治疗TNBC的药物方面，几乎没有临床研究探讨帕博西尼与紫杉醇或比卡鲁胺的联合作用。比如，帕博西尼和紫杉醇联合使用，虽然肿瘤反应延长，但同时出现3/4级中性粒细胞减少，这往往导致剂量降低或中断。

　　这一研究成果推动了目前正在进行的减少帕博西尼项目的1期研究。类似地，一个1/2阶段的实验正在招募帕博西尼和bicalutamide对AR+TNBC的联合治疗。PI3K抑制剂等其它药物联合使用，也被认为是帕博西尼。多数情况下，这种方法对人体的毒性太大。举例来说，一项3期随机BELLE2研究调查了BKM120加氟维斯特朗对晚期er阳性her2阴性乳腺癌绝经后女性的疗效(泛亚型PI3K抑制剂)。

　　加入BKM120后，无进展生存期(PFS)从5.0个月增加到6.9个月;但是，由于考虑到毒性，研究报告并不支持使用BKM120，因此受益范围很小。在er阳性和her2阴性乳腺癌患者中，4个一期和2期临床试验分别研究了三种药物组合，即激素治疗、帕博西尼、PI3K抑制剂。但是，TNBC患者并未被评估。

　　除检测CDK4/6和PI3K抑制剂的组合外，一些临床前研究还评估了CDK4/6抑制剂与依维莫司之间的相互作用，并在胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌中进行了研究。Evermo是一种选择性的mTORC1抑制剂，已经被批准用来治疗er阳性her2阴性乳腺癌。本文研究了帕博西尼联合依维莫司对三个TNBC细胞系和一个HER2阳性/ER阴性细胞系的体外治疗效果。

　　结果表明，MB453细胞和MB231细胞在MB453细胞中存在微弱的协同作用，但仅在高浓度时存在协同作用。在MB231和MB453中依维莫司的IC50分别大于1微米和76.0微米。在3d处理中，MLN0128的IC50分别为MB231的72.7nM和MB453的16.1nM。以上结果表明，mTOR抑制剂的药效是药物协同作用的关键。之前有报道说，依维莫司对TNBC有不同程度的反应。

　　依维莫司不能对2期临床试验产生部分或完全的应答;它也不能对5名er阴性her2阴性的转移性乳腺癌患者造成6个月的稳定症状。有些报道(包括体外研究)描述了CDK4/6和mTOR抑制剂的不同组合是如何影响胰腺细胞系和TNBC细胞系的;另外，还有一个关于ER阳性乳腺癌联合激素治疗的研究。

　　本研究发现，帕博西尼和双mTORC抑制剂MLN0128在我们检测的几乎所有浓度中均有协同抑制作用。看到帕博西尼和MLN0128对TNBC的协同效应，我们感到鼓舞。总而言之，CDK4/6抑制剂和MLN0128联合应用可能是有潜力的。

　　研究表明，CDK4/6的抑制能抑制头颈部鳞癌AKT和ERK的磷酸化;2)提高恶性胸膜间皮瘤细胞和TNBC细胞AKT磷酸化水平。所以我们也检测了帕博西尼对TNBC及HER2+/ER-细胞系的AKT和ERK磷酸化作用。在这些细胞系中我们没有发现任何变化(数据未显示)。对于CDK4/6抑制剂对mTOR通路的影响也有不同的研究报告。

　　所以CDK4/6抑制剂的效果依赖于肿瘤的分子特性。本研究中，mTOR途径被帕博西尼阻断的乳腺ER阴性者，包括TNBC及HER2+/ER-细胞系。在体内还证实了帕博西尼对mTOR的抑制作用。两种药物都能有效抑制mTOR途径。

　　帕博西尼的耐受剂量在不同体内前期研究中有所不同。剂量范围是25-150mg/kg/日。据Vijayaraghavan等研究报告，25mg/kg或50mg/kg/日的裸鼠具有良好的耐受性;但75mg/kg和150mg/kg/日的剂量不能耐受。每周6天，用药50mg/kg，服用剂量为50mg/kg。

　　MLN0128在1mg/kg/日的剂量下可减少Ki67细胞在默克尔癌中的阳性细胞数。使用MLN0128(COH_GS6PDX肿瘤中Ki67阳性细胞)0.3mg/kg或帕博西尼(palbociclib)在50mg/kg/d的条件下，未发现明显降低。但在综合治疗后，其显著下降。所以我们的体内和体外资料显示，帕博西尼和MLN0128能协同抑制细胞增殖和肿瘤生长。