帕博西尼(哌柏西利)在乳腺癌治疗方面显示了优势

　　EMT使癌细胞获得侵袭性表型，这对乳腺癌的转移进程有一定的意义。我们的研究发现，帕波西布治疗后，emt相关蛋白波形蛋白和蜗牛蛋白均下调。此外，人类乳腺癌的关键致癌基因COX-2也被该化合物抑制。组成性COX-2过表达是乳腺癌中普遍存在的一种致癌信号，抑制COX-2在乳腺癌治疗中表现出强大的潜力。高达37%的乳腺癌病例中COX-2表达升高，并与预后不良和淋巴转移率高相关。

　　据报道，COX-2诱导PGE2的产生通过EMT进展调节乳腺癌转移。COX-2抑制可降低波形蛋白和蜗牛的活性。在本研究中，我们发现帕博西尼(哌柏西利)通过靶向COX-2/PGE2抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。波形蛋白和蜗牛蛋白的表达也减少，与COX-2类似。其他与emt相关的蛋白如E-cadherin、N-cadherin、MMP-2和MMP-9因表达水平相对较低而未被明确检测。

　　本研究评价了COX-2的转录调控。我们发现帕博西尼(哌柏西利)处理的细胞c-Jun表达下调。目前有证据表明，COX-2的转录活性受到AP-1家族的基础成员和最有效的转录激活因子c-Jun的调控。激活的AP-1蛋白促进其靶基因的转录。有报道称C-Jun与恶性疾病进展的多个方面有关，包括增殖、凋亡、侵袭和肿瘤发生。c-Jun活性主要受丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)通路调控。C-Junn-末端激酶(JNK)和ERK信号是两种主要的磷酸化和稳定C-Jun的调节机制。

　　活化的c-Jun从细胞质转移到细胞核，促进COX-2的表达。在本研究中，我们发现帕博西尼(哌柏西利)处理的细胞中，p-JNK表达与p-c-Jun一样降低，但p-ERK表达没有降低。我们进一步发现，c-Jun与COX-2的启动子区结合，帕博西尼(哌柏西利)处理后，其结合能力减弱。帕博西尼(哌柏西利)也可预防c-Jun的易位。这一结果表明JNK/c-Jun/COX-2轴是帕博西尼(哌柏西利)抗转移活性的重要分子机制。COX-2的另一个重要的转录因子NF-kB在本研究中被评估，但没有表现出变异。

　　我们的研究有局限性。我们的结果表明，LPS诱导COX-2上调并不能完全恢复帕博西尼(哌柏西利)的抗转移活性。这一结果表明c-Jun/COX-2是帕博西尼(哌柏西利)重要而非唯一的调节通路。此外，Rb/E2F轴与c-Jun/COX-2通路之间的串音没有被分析。C-Jun具有与其他蛋白形成聚合物促进COX-2转录的潜力，但C-Jun的相互作用蛋白尚未被探索。此外，临床标本和预后信息需要进一步支持我们的发现。

　　综上所述，我们认为帕博西尼(哌柏西利)在乳腺癌细胞中具有一种新的抗转移活性，通过抑制细胞迁移和侵袭，通过c-Jun/COX-2信号通路发挥作用。在之前的研究中，帕博西尼(哌柏西利)被认为是一种仅用于ER+乳腺癌的抗肿瘤药物，我们的研究发现，无论是ER+还是ER-乳腺癌，帕博西尼(哌柏西利)治疗都有可能获益。此外，我们发现c-Jun/COX-2信号通路是帕博西尼(哌柏西利)的一个很有前途的靶点。根据我们目前的临床前数据，帕博西尼(哌柏西利)，一种小分子药物，在乳腺癌治疗方面显示了巨大的潜力。