阿培利司的临床前安全数据

　　安全药理学和重复剂量毒性

　　观察到的大部分alpelisib的作用与alpelisib作为PI3K途径的p110α特异性抑制剂的药理活性有关，例如对葡萄糖稳态的影响导致高血糖症和血压升高的风险。男女的骨髓和淋巴组织，胰腺和一些生殖器官是产生不良反应的主要靶器官。停止治疗对骨髓和淋巴组织的影响通常是可逆的。对胰腺和生殖器官的影响并未完全逆转，但显示出逆转趋势。

　　心血管安全药理学

　　在300 mg / day的推荐剂量下，hERG通道的体外抑制作用(IC 50为9.4 µM)比人暴露的浓度高约13倍。在狗中未发现相关的电生理作用。

　　尚未进行致癌性研究。

　　alpelisib的标准遗传毒性研究结果为阴性。在一项重复剂量的大鼠毒性研究中，其中进行了微核分析，与建议剂量治疗的成年男性相比，alpelisib的男性暴露水平比女性暴露水平高1.4倍，女性暴露水平高2倍。因此，不能排除alpelisib对人的遗传毒性潜力。

　　生殖毒性

　　在大鼠和兔子中进行的胚胎-足部发育研究表明，在器官发生过程中口服alpelisib会诱发胚胎毒性，骨骼毒性和致畸性。在大鼠和兔子中，在产前暴露于alpelisib后，观察到从低于这些暴露量开始，观察到植入前和植入后损失的发生率增加，胎儿体重减轻和胎儿异常现象(脑室增大，骨骨化和骨骼畸形减少)的发生率增加。以300 mg的最高推荐剂量在人体内使用，表明潜在的临床意义。尚未在大鼠中进行生育力研究。然而，在重复剂量毒性研究中，在临床相关剂量下，生殖器官如阴道或子宫萎缩以及大鼠的发情周期变化，大鼠和犬的前列腺和睾丸重量减少以及犬的前列腺萎缩等均出现了不良反应。 AUC。

　　光毒性

　　的体外上的鼠标的Balb / c 3T3成纤维细胞系光毒性试验没有识别用于alpelisib相关光毒性潜力。