吉瑞替尼/吉列替尼治疗白血病的作用是什么？

　　AML是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，在老年人中更为常见，伴随着严重的并发症和高死亡率。据流行病学家估计，到2029年，全球AML患者数量将以年增长率(AGR)2.51%的速度增至90264例。在预测期内，中国城镇的贡献率最高，确诊病例将从2019年的29535例增长到2029年的39991例(AGR为3.54%)。到2029年，8个国家(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国)的AML确诊病例预计将从99624例增加到124065例。

　　在过去10年间， AML的发病率在不断上升，新发AML发病率平均每年上升1.5%。然而过去40年间，虽然针对AML开发了多种治疗手段，如化疗、放疗、干细胞移植、免疫治疗和靶向治疗，但是现有的每一种治疗手段的缺陷也显而易见。总体来说，AML 的总体长期生存率仍然不高且未明显改善，预后不良，尤其在难治及老年患者中。

　　AML的靶向治疗，往往局限于特定基因突变，如IDH1/IDH2、NPM1、DNMT3A.Rosnet在1991年首次报道发现酪氨酸激酶家族新成员 FLT3.染色体13q12上的FLT3编码在正常造血干/祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶(RTK)，通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3 基因突变导致FLT3 受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病。

　　1996 年，Nakao 率先报道白血病患者中存在 FLT3 基因突变以及肿瘤特异性。时至今日，FLT3 已经被证实是AML最常见的致癌突变，约占AML患者的20% - 30%。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复(internal tandemduplication,ITD )和酪氨酸激酶域(tyrosinekinase domain,TKD)的点突变，突变概率分别为25%和5% 。

　　存在 FLT3基因突变的AML患者，其预后相对较差，接受传统化疗的FLT3未突变患者3年存活率为45%~55%，而接受同样治疗的携带ITD型FLT3突变患者3年存活率不到20% 。吉瑞替尼则对AML患者中的两种常见FLT3突变——FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用。

　　根据药物的发展演变，FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼(Lestaurtinib)等药物属于第一代FLT3抑制剂，这类抑制剂通常属于非特异性的多靶点TKI抑制剂，对 FLT3 缺乏特异性，易导致脱靶毒性。吉瑞替尼、奎扎替尼(quizartinib)、克瑞兰尼(crenolanib)是更具选择性和有效性的第二代药物，作为选择性FLT3抑制剂，与第一代抑制剂相比，疗效更好，特异性更强。

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