Alpelisib（阿培利司）联合依维莫司±依西美坦治疗实体瘤：Ib期随机，开放标签，多中心研究

•依维莫司和阿培利司在临床前模型中具有协同作用。

•在存在阿培利司的情况下依维莫司的药代动力学没有变化。

•阿培利司和依维莫司的组合在晚期实体瘤中具有活性。

      背景和目的

      将mTORC1抑制与依维莫司（EVE）和磷脂酰肌醇3激酶催化亚基 p110α阻断与阿培利司 （ALP）结合使用已在临床前模型中证明了协同功效，并支持在临床环境中测试ALP和EVE的组合。主要目的是确定与EVE以及与EVE和依西美坦（EXE）结合使用的ALP的最大耐受剂量（MTD）/推荐剂量（RDE），随后评估ALP对ALP的安全性，初步疗效和作用EVE的药代动力学，并确定药物相互作用的幅度。

      患者和方法

      在晚期实体瘤患者 和激素受体阳性（HR +），人表皮生长因子受体2-阴性（HER2-）的晚期乳腺癌（ABC）的绝经后妇女中进行剂量递增阶段。剂量扩大期在胰腺神经内分泌肿瘤和肾细胞癌（RCC）（均为雷帕霉素抑制剂[mTORi]的初始靶点），mTORi预处理的实体瘤患者以及绝经后HR +，HER2- ABC。

      结果

      在二重峰逐步升级阶段，在10例患者中有5例（50％）报告了剂量限制性毒性（DLT）： 在300 mg剂量组中，一名患者患有（Gr）2级高血糖，一名患者患有Gr 3腹泻，一名患者250 mg剂量组患有Gr 2高血糖症，其中1例患有Gr 4低钙血症，而200 mg剂量组则有1例患有Gr 3腹泻和Gr 3口腔炎。ALP 250 mg + EVE 2.5 mg的组合被宣布为晚期实体瘤患者的MTD / RDE。在三重逐步升级阶段，一名接受ALP 200 mg + EVE 2.5 mg + EXE 25 mg的患者患有Gr 3急性肾损伤的DLT。在患有晚期HR阳性HER2阴性BC的受试者中，此剂量组合被宣布为MTD和RDE。在所有阶段发生的常见不良事件（≥30％患者）为高血糖，口腔炎，腹泻，恶心，乏力，食欲不振 和疲劳。RCC队列的16周无进展生存率为52.4％（90％置信区间[CI]：32.8，71.4），先前的pNET队列为35.3％（90％CI：16.6，58.0），30.0％（在先前的mTORi队列中90％CI：8.7、60.7）。2.5 mg EVE的药代动力学在ALP存在下基本不变，与剂量（250 mg或300 mg）无关。在ALP和EVE之间没有观察到临床相关的药物相互作用。

      结论

      带有EVE和EXE的ALP的总体安全性是可管理和可逆的；与单独的安全配置文件相比，没有发现意外的安全信号。彼此结合使用时，ALP，EVE和EXE的药代动力学基本保持不变。

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