丙肝达卡他韦说明大全

　　据估计，全世界约有 1.85 亿人感染丙型肝炎 病毒(HCV)。近年来我国丙肝患者增长明显，丙 肝感染率约为 3.2%，患者数约 4 000 万 。

　　丙肝包 括 6 种亚型。其中，基因型Ⅲ丙肝是目前公认最难 治疗的基因型之一，其最显著的特征是所导致的肝 脏损害与加速肝脏纤维化进程密切相关。在全球范 围内，基因型Ⅲ丙肝患者多达 5430 万例，是继基 因型Ⅰ丙肝之后的第二大最常见丙肝基因型，约占 · 新药述评· 所有丙肝病例的 30%。

　　近年来，随着对 HCV 研究的深入，分子靶向 治疗已成为治疗丙型肝炎的新的发展方向。丙型肝 炎病毒 NS5A 抑制剂达卡他韦 ( 即 BMS-790052)， 由美国百时美 - 施贵宝公司研发，于 2015 年 7 月 24 日获得 FDA 批准其与索非布韦使用为慢性 HCV 基因型 3 感染的治疗。

　　而在 2014 年 8 月 27 日， 欧盟已批准达卡他韦与其他药物组成的复方药物用 张晓 , 等 : 丙型肝炎病毒 NS5A 抑制剂——达卡他韦 • 80 • • 81 • 于整个基因型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ慢性丙型肝炎病毒感 染成人患者治疗，持续治疗周期为 12 周或 24 周， 时间较以干扰素及利巴韦林为基础的方案 48 周治 疗方案大为缩短。目前，基于达卡他韦的丙肝治疗 方案已获得横跨欧洲、中美洲、南美洲及亚太地区 50 多个国家批准。达卡他韦通过抑制慢性 HCV 病 毒 RNA 复制和病毒组装，治疗丙型肝炎。其已被 美国等部分国家列入治疗指南。达卡他韦的上市有 望打破吉利德明星药物索非布韦独领风骚的格局。

　　1 基本信息 达卡他韦

　　[2] 是 HCV 非结构蛋白 5A(NS5A) 的 一种抑制剂。

　　[3] 达卡他韦是达卡他韦的盐酸盐，分子 式：C40H50N8O6•2HCl，相对分子质量：738.88( 游 离碱 )。

　　[4] 其剂型为 片剂;规格：60 mg 和 30 mg。

　　[5] 达卡他韦是由美国百时美 - 施贵宝公司研发， 于 2015 年 7 月获得美国 FDA 批准和索非布韦联用 于慢性 HCV 基因型Ⅲ感染的治疗。

　　[6] 服用方法：60 mg 口服每天 1 次，有或无食物与索非布韦联用;推荐 治疗时间：12 周;剂量调整：与强 CYP3A 抑制剂 减低剂量至 30 mg 每天 1 次和与中度 CYP3A 诱导 剂增加剂量至 90 mg 每天 1 次。

　　2 作用机理

　　达卡他韦是一种对丙型肝炎病毒直接作用的抗 病毒药。其可高度选择性抑制 HCV 编码的非结构 蛋白NS5A，IC50为9-50 pM。其作用机制有两方面： ①结合至 NS5A 的 N- 端;②抑制病毒 RNA 复制和 病毒组装 [3]。研究表明达卡他韦与 NS5A 蛋白结构 域 1 的 N- 端相互作用，这可能导致结构扭曲而干 扰 NS5A 功能。

　　3 药代动力学

　　HCV 感染的受试者给予达卡他韦的剂量达到 每天每次 60 mg 时，C max，AUC 和 C min 呈剂量依 赖关系。稳态浓度出现在给药的约 4 d 后。健康受 试者和感染 HCV 受试者的达卡他韦的暴露情况相 似。 3.1 吸收 3.1.1 吸收和生物利用度 HCV 感染受试者服用达 卡他韦的剂量在每天每次 1 ～ 100 mg 范围内后， 最高血药浓度出现在用药后 2 h 内。 用人 Caco-2 细胞的体外研究表明：达卡他韦 是 P-gp 的一个底物。片剂的绝对生物利用度为 67%。 3.1.2 食物对口服吸收的影响 在健康受试者食用 高脂肪、高热量食物 ( 约 951 kcal，其中 492 kcal 来自脂肪，312 kcal 来自碳水化合物，144 kcal 来 自蛋白 ) 后给予达卡他韦 60 mg 与空腹条件比较， 达卡他韦C max 和 AUC0-inf 分别降低 28%，23%。而 低脂肪，低热量用餐 ( 约 277 总 kcal，其中 41 kcal 来自脂肪，190 kcal 来自碳水化合物，44 kcal 来自 蛋白 ) 后给予达卡他韦 60 mg 与空腹条件比较，未 观察到食物影响。 3.2 分布 在 HCV 感染受试者中多次给药，达卡他韦的 蛋白结合率约为 99%，且与剂量 (1~100 mg) 无关。 接受口服 60 mg 达卡他韦片剂且接受静脉剂量 100 μg [13C,15N] 标记的达卡他韦的受试者，其稳态的 分布估算容积为 47 L。 3.3 代谢 达卡他韦是 CYP3A 的一种底物，伴随着负责 代谢的主要的 CYP 同工型物质 CYP3A4。当健康 受试者单剂量口服 25 mg 14C 标记的达卡他韦后， 血浆中大多数的放射性主要来自母药 (97% 或更 多 )。 3.4 消除 当健康受试者单剂量口服 25 mg 14C 标记的达 卡他韦后，其粪便中回收总放射性的 88% ( 剂量 的 53% 为未发生变化的达卡他韦 )，和尿中排泄 剂量的 6.6% ( 主要为未发生变化的达卡他韦 )。 当 HCV 感染受试者达卡他韦多次给药后(每天每 次 1~100 mg)达卡他韦的末端消除半衰期范围约 图 1 达卡他韦化学结构式 为 12~15 h。在接受口服 60 mg 达卡他韦且同时 N HN O N NHCO2CH3 N N H O N NHCO2CH3 •2HCl • 82 • • 83 • 第14卷 第2期 临床药物治疗杂志 Vol.14,No.2 2016 年 3 月 Clinical Medication Journal Mar,2016 接受 100 μg [13C,15N] 标记的达卡他韦静脉剂量的 受试者中，其总清除率为 4.2 L/h。

　　4 药物相互作用

　　其他药物对达卡他韦的影响 达卡他韦是 CYP3A 的底物，因而 CYP3A 的 中度或强诱导剂可能会降低达卡他韦的血浆水平和 治疗效果。CYP3A 的强抑制剂 ( 如克拉霉素、伊 曲康唑、酮康唑和利托那韦 ) 可能增加达卡他韦的 血浆水平。 4.2 达卡他韦对其他药物的影响 达卡他韦是 P- 糖蛋白转运蛋白 (P-gp)、有机 阴离子转运多肽 (OATP)1B1 和 1B3 和乳癌耐药性 蛋白 (BCRP) 的抑制剂。达卡他韦可能增加对 P-gp， OATP 1B1 或 1B3，或 BCRP 等的底物类药物的全 身暴露，这可能增加治疗作用时间。 4.3 与达卡他韦无临床显著相互作用的药物 药物相互作用试验表明，环孢霉素、艾司西酞 普兰、炔雌醇 / 诺孕酯、美沙酮、咪达唑仑、他克 莫司或替诺福韦与达卡他韦同时使用时，未观察到 暴露情况的临床相关变化。

　　5 临床研究

　　达卡他韦在美国的获批上市是基于 III 期 ALLY-3 研究的积极数据。该研究纳入了 152 例基 因型 3 丙肝及伴有代偿性肝脏疾病的患者(101 例 初治，51 例经治)，研究中患者接受为期 12 周 的 Daklinza+Sovaldi 方案治疗，共同主要终点为 各治疗组完成治疗后 12 周时的持续病毒学应答 (SVR12)。数据显示，达卡他韦 + 索非布韦方 案在初治组的 SVR12 为 90%，在经治组的 SVR12 为 86%。此外，达卡他韦 + 索非布韦方案在未伴 有肝硬化(包括初治和经治)的患者中 SVR12 为 96%，在伴有肝硬化的患者中 SVR12 为 63%。 2015 年 3 月初，百时美 - 施贵宝公司还公布 了达卡他韦 + 索非布韦方案另一项名为 ALLY-2 的 III 期临床数据。该研究在同时感染艾滋病及丙肝 (HIV-1/HCV)的患者中开展，经过为期 12 周治 疗后 SVR12 达到了 97%。其中，合并感染 HIV-1 的初治基因型 1 丙肝(GT-1 HCV)群体 SVR12 数 据为 96%。更为重要的是，基因型 2、3、4 HCV 感染者的 SVR12 达到了 100%。

　　6 不良反应

　　最常见的治疗相关不良 事件为头痛(14%)、疲劳(14%)、恶心(8%) 和腹泻(5%)。 6.2 上市后经验 在起初服用索非布韦与另一个 HCV 直接作用 抗病毒药，包括达卡他韦的患者再接受胺碘酮时， 曾报道严重症状性心动过缓。 7 特殊人群使用 7.1 妊娠 尚未得到在妊娠妇女使用达卡他韦得数据告知 药物关联风险。在大鼠和兔子的动物生殖研究中， 在器官形成期间口服给予达卡他韦剂量为推荐人用 剂量 (RHD) 60 mg 的产生暴露分别至 6 和 22 倍， 未观察到胎儿危害的现象。但是，在大鼠和兔子中 的母体毒性剂量，分别为推荐人用剂量 60 mg 产生 暴露的 33 和 98 倍时观察到胚胎胎儿毒性。因此， 在给妊娠妇女开具达卡他韦药房时需要考虑达卡他 韦的利弊。 在美国一般人群当中，临床上认可的妊娠中主 要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2%~4% 和 15%~20%。

　　目前已上市或仍处于研发阶段的 RCI 主要有达 卡他韦、来地帕韦、奥比他韦、BMS-824393c、 GSK2336805 等。但由于病毒的高耐药性及新型方 案较为昂贵的价格 ，仍然继续进行新化学实体的 研究与开发。相信未来丙型肝炎患者在不久的将来 能够用上相对比较便宜的抗丙肝药物。

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