劳拉替尼对于后天耐药机制的贡献作用

　　先前在ALK重排的NSCLC中已表征了对劳拉替尼的耐药机制。在上述I / II期研究中，对68位患者中的至少一种样品类型进行了基线肿瘤组织和血浆样品的分子谱分析，以鉴定ROS1融合阳性NSCLC中药物反应的生物标志物。如预期的那样，在未进行过TKI的患者的基线样本中未检测到ROS1抗性突变。在先前接受过任何TKI治疗的患者中，基线时在血浆中15%(6/41)的患者和从头肿瘤标本中24%(5/24)的患者中检测到ROS1突变。一名患有获得性K1991E和S1986F耐药性突变的患者中，使用劳拉替尼观察到持久的PR。但是，在六名患有最常见的获得性ROS1-G2032R的肿瘤患者中，没有一例(0%)发生客观反应。稳定的疾病(2.9到9.6个月不等)被认为是5例患者的最佳反应。这表明劳拉替尼对ROS1-G2032R SFM的效力有限，这与在ALK-G1202R SFM中观察到的洛来替尼的活性相反。但是，该分析中具有耐药性突变的患者人数太有限，无法在此时给出任何明确的结论，因此有必要进行进一步的研究，以探索对劳拉替尼耐药的“靶标”和“靶标”机制。

　　随着对先天/后天耐药机制的了解以及药物药代动力学的优化，用于治疗晚期ROS1融合阳性NSCLC的治疗领域不断发展，从而可以合理设计下一代TKI。我们在这里讨论了支持克唑替尼和恩替替尼目前在标签上使用以及在实际环境中氯洛替尼在标签外使用的文献。图2说明了我们在晚期ROS1重排(融合阳性)NSCLC中选择一线和后一线治疗方案的方法。对于一线治疗，克唑替尼和恩替替尼之间的选择取决于颅内转移的存在以及给定医疗系统中这些TKI的可用性。对于二线治疗，我们建议您使用劳拉替尼(特别是如果克唑替尼/ 恩曲替尼耐药性是由靶向耐药性而非ROS1-G2032R突变介导的)或正在研发或使用新型药物的临床试验(尤其是在如果在第一线设置中使用了克唑替尼或恩曲替尼，则存在ROS1-G2032R突变。

　　一旦所有目标治疗方法都用尽，我们建议在这些主要为肺腺癌组织学病例的情况下，使用铂类双联化疗，特别是基于培美曲塞的方案。在多次回顾性研究ROS1重排的NSCLC中，铂培美曲塞与高ORR(40-60%)相关。仍然需要确定免疫检查点抑制剂(ICIs)在TKI耐药环境中的作用(无论是单药治疗还是与化学疗法联合使用)，其中一些研究表明，这些暴露于低烟暴露的患者中ICI的活性有限。如果检测到向小细胞肺癌的组织学转化，我们建议考虑使用铂-依托泊苷+/- ICI。