劳拉替尼安全性

　　肺癌中致癌基因驱动突变的间变性淋巴瘤激酶(ALK)的鉴定为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的新时代铺平了道路。使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向ALK可以显着改善ALK重排NSCLC患者的预后。但是，由于获得性耐药，大多数患者在数年内通过ALK-TKI治疗复发。获得抗性的一种机制是ALK基因的第二个突变，而代表性的突变是关守残基中的L1996M。特别是，溶剂前沿的ALK G1202R突变是抵抗第一代和第二代ALK-TKI的常见原因。关于ALK-TKI的另一个主要问题是中枢神经系统的转移，通常在ALK-TKI治疗后复发的患者中观察到。因此，已开发出下一代ALK抑制剂劳拉替尼，以抑制耐药性ALK突变(包括ALK G1202R)并穿透血脑屏障。在I / II期试验中，在晚期ALK阳性NSCLC患者中证实了劳拉替尼的安全性和有效性，其中大多数患者具有中枢神经系统转移并且曾接受过ALK-TKI治疗。在这篇综述中，我们讨论了劳拉替尼的结构，药效动力学和药代动力学，并将其特征与其他ALK抑制剂的特征进行了比较。此外，总结了劳拉替尼的临床试验，并讨论了ALK重排NSCLC患者治疗的未来前景。

　　肺癌中致癌基因驱动突变的鉴定预示着非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的新时代。特别是，最近在基础和临床研究中发现了EGFR，间变性淋巴瘤激酶(ALK)，视网膜原癌基因(RET)，c-ros癌基因1和受体酪氨酸激酶(ROS1)中的致癌驱动基因突变。这些致癌突变谱将NSCLC(尤其是肺腺癌)分类为亚类，具有这些致癌基因的患者可以用特异性激酶抑制剂成功治疗。

　　ALK重排是一种有效的致癌基因，由Soda等人于2007年在NSCLC中首次发现。与ALK融合的几个伙伴包括棘皮动物微管相关蛋白样蛋白4(EML4)，亨廷顿蛋白相互作用蛋白1(HIP1)和易位启动子区域(TPR)，在NSCLC中产生有效的转化活性。例如，Soda等人首先鉴定了EML4-ALK融合基因，并通过EML4区域内的卷曲螺旋结构域进行组成性寡聚，导致通过途径等激活下游信号传导。约5%的NSCLC患者带有ALK融合基因，该患者队列的特征如下：年龄较小，曾经吸烟或从未吸烟，腺癌组织学，ALK重排频率无明确的种族差异以及相互排斥驱动癌基因