奥希替尼治疗脑转移在临床中的效果数据

　　奥希替尼最近被FDA批准用于治疗T790M突变的NSCLC患者，这些患者在接受另一种EGFR-TKI治疗后病情出现进展。我们在临床前检查了奥希替尼的脑暴露和分布以及活性代谢物AZ5104和AZ7550。我们比较了奥希替尼与其他EGFR-TKIs的脑分布、药代动力学(PK)和体内异种脑移植疗效，并基于这些数据模拟潜在的临床疗效。此外，在非人类灵长类模型中检测了放射性标记的奥希替尼和其他EGFR-TKIs的脑穿透性。作为正在进行的先兆期试验的一部分，我们也提出了奥希替尼对脑转移的临床疗效的早期证据。

　　奥希替尼对脑转移的临床疗效如何?两种外排转运蛋白，P-gp和BCRP，可以阻止分子穿越血脑屏障，因此确定欧莫替尼底物对这些转运蛋白的活性水平是很重要的。在transwell板上进行AP-to-BL和BL-to-AP方向的评估。奥希替尼或其代谢物AZ5104在MDR1-MDCK和正常MDCK细胞之间以及在bcr-MDCK和MDCK细胞之间的相对流出率表明，这些制剂是P-gp和BCRP转运蛋白底物。

　　在存在转运蛋白抑制剂valspodar或Ko143的情况下，外排率与分别在未转染的MDCK或bcr-MDCK细胞中观察到的相似。总的来说，数据证实奥希替尼和AZ5104是P-gp和BCRP的底物。在有valspodar的MDR1-MDCK细胞和有Ko143的BCRP-mdck细胞中，AZ7550在BL-to-AP方向的表观通透性提示AZ7550也是P-gp和BCRP的底物。

　　在MDCK-MDR1细胞中，剂量为1mol/L的测试化合物的外排比为:奥希替尼为13.4，罗西替尼为5.38，阿法替尼为4.62，厄洛替尼为4.63。奥希替尼的MDCK-BCRP细胞流出率为5.4,afatinib的为54.6,erlotinib的为6.39。

　　奥希替尼对脑转移的临床疗效如何?奥希替尼在Caco2细胞单层中表现出被动的渗透率剖面，在10和50mol/L测试时，没有浓度依赖性，且射流比<2.0。在这项体外研究中，奥希替尼与细胞和塑料器皿的高结合倾向导致回收率低。目前的奥希替尼数据表明，50mol/L奥希替尼的射流比为0.372。