达沙替尼的药代动力学怎么样？

　　【药代动力学】

　　基于229例健康成年受试者和106例患者(包括22例中国患者)评价了达沙替尼的药代动力学。

　　吸收：

　　达沙替尼经口服后可被快速吸收，在0.5-3小时内达到峰值浓度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的剂量范围内，平均暴露(AUCτ)的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为5-6小时。

　　来自健康受试者的数据表明，在高脂饮食30分钟后单次给予100mg的达沙替尼可使达沙替尼的平均AUC增加14%。服用达沙替尼30分钟前给予低脂饮食可使达沙替尼的平均AUC增加21%。所观察到的食物作用并不能代表与临床相关的暴露的改变。

　　分布：

　　在患者中，达沙替尼具有较大的表观分布容积(2505L)，表明该药物可以广泛地分布于血管外。体外试验表明，达沙替尼在临床相关的浓度下与血浆蛋白结合率大约为96%。

　　代谢：

　　达沙替尼在人体被广泛地代谢，有多个酶参与了代谢产物的形成。在接受100mg的[14C]标记的达沙替尼的健康受试者中，原形达沙替尼占血浆中循环放射性的29%。血浆浓度和在体外测定的活性表明，达沙替尼的代谢产物不太可能在所观察到的药物药理学活性中发挥主要作用。

　　CYP3A4是主要负责达沙替尼代谢的酶。达沙替尼是CYP3A4的一种较弱的时间依赖性抑制剂。在临床相关的浓度下，达沙替尼不能抑制CYPIA2、2A6、286、2C8、2C9、2C19、2D6或2EI。达沙替尼不是人类CYP酶的诱导剂。清除：该药主要通过粪便清除，大部分是以代谢产物的形式。单次口服[14C]标记的达沙替尼后，大约89%剂量在10天内清除，其中分别有4%和85%放射性从尿液和粪便中回收。原形的达沙替尼分别占尿液和粪便中剂量的0.1%和19%，其余的剂量为代谢产物。

　　肝肾功能损害：

　　一项达沙替尼单剂量药代动力学研究本品对肝功能损害的影响，该研究比较了8名中度肝损害受试者接受50mg剂量，5名重度肝损害受试者接受20mg剂量，其剂量相当于健康受试者接受70mg剂量。对于相当于调整剂量为70mg的中度肝损害受试者，其达沙替尼平均Cmax和的AUC与正常肝功能受试者相比，分别减少了47%和8%。对于相当于调整剂量为70mg的重度肝损害受试者，其达沙替尼平均Cmax和的AUC与正常肝功能受试者相比，分别减少了43%和28%，达沙替尼及其代谢产物很少通过肾脏清除。