劳拉替尼克服ALK激酶突变作用

　　综上所述，这些数据支持恩妥替尼用于晚期ROS1重排的NSCLC的前期全身治疗，尤其是那些基线颅内转移的患者，与克唑替尼的前期治疗相比有明显的益处。对于迄今为止因克唑替尼耐药而导致疾病进展的患者，劳拉替尼是否可以作为一种有效的治疗方法尚无定论，尽管迄今为止可获得的有限的临床前和临床数据对此表示反对。

　　与其他先进的TKI一样，恩曲替尼耐药的潜在机制尚未阐明。使用HCC78细胞进行的体外研究证明了多种获得性机制，包括KRAS-G12C突变，KRAS扩增和FGF3扩增。没有观察到靶上的ROS1抗性突变。另外，还检测到持续的下游途径活化，并且在体外可以通过恩替替尼和塞鲁替尼的组合克服。

       这些数据与其他报道相一致，其他报道表明有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径被激活为ROS1和TRK融合的先天和获得性耐药的介体。在具有ROS1融合蛋白的肿瘤患者中，MAPK上调也与较差的生存率相关。在基于血浆的NGS分析中，对STARTRK-2试验中恩曲替尼基线和疾病进展的18个配对血液样本进行了分析，在四名(28%)患者中检测到了获得性靶向ROS1耐药性突变(G2032R和F2004C / I)。需要进一步的研究来更详细地描述对恩替替尼耐药的获得性机制，而这些关键的临床试验尚需长期生存数据。

　　与恩曲替尼相似，劳拉替尼被设计为CNS渗透药物，尽管其最初目的是克服ALK激酶突变ALK-G1202R。它是针对ROS1和ALK的强大的第三代TKI。晚期ROS1融合阳性NSCLC中劳拉替尼临床活性的最有力证据来自一项正在进行的开放标签的单臂I-II期试验(NCT01970865)。该报告扩展了在研究的I期阶段使用劳拉替尼观察到的抗肿瘤功效的初步数据。来自12个国家的69例患者(I期12例，II期47例)具有转移性ROS1融合阳性NSCLC且有或没有CNS转移的良好表现状态(ECOG表现状态为2或更低)，其中中位随访最多21.1个月。大多数患者接受过先前的治疗，其中30%的患者未接受过TKI，58%的患者接受过仅使用克唑替尼的TKI治疗，还有12%的患者先前接受了非克唑替尼TKI或一个以上的ROS1 TKI。劳拉替尼的II期推荐剂量为每天口服100 mg。根据独立的中央放射学评估，在未进行TKI的患者中，有21例患者中有13例具有客观反应。在先前用克唑替尼作为唯一的TKI治疗的组中，40例患者中有14例(35%; 95%CI，21%至52%)有客观反应。 TKI初发基线脑转移患者的颅内反应率(主要终点)为64%(95%CI，31%至89%)。在先前接受克唑替尼治疗的基线脑转移患者中，有50%。