利巴韦林的作用机制有哪些？

　　据报道，利巴韦林具有几种作用机理，导致抑制病毒RNA和蛋白质合成。腺苷激酶激活后，可以合成利巴韦林的单，二和三磷酸代谢产物。利巴韦林三磷酸(RTP)是主要的代谢产物，可通过与酶的核苷酸结合位点结合而直接抑制病毒mRNA聚合酶，这会阻止正确核苷酸的结合，从而导致病毒复制减少或产生有缺陷的病毒粒子。RTP还显示出对登革病毒的病毒mRNA鸟苷转移酶和mRNA 2'-O-甲基转移酶的抑制作用。对这些酶的抑制通过在5'端掺入利巴韦林代替鸟苷来破坏病毒mRNA 5'端的翻译后加帽，并阻止了帽的甲基化步骤。

　　抑制宿主肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)和随后耗尽GTP库被认为是利巴韦林的另一种作用机理。IMPDH催化限速步骤，其中在鸟苷单磷酸酯(GMP)合成过程中将肌苷5'-单磷酸酯转化为黄嘌呤单磷酸酯。GMP随后转换为鸟嘌呤三磷酸(GTP)。利巴韦林单磷酸酯模拟肌苷5'-单磷酸酯，并且是IMPDH的竞争性抑制剂。鸟嘌呤核苷酸的从头合成的抑制和细胞内GTP池的减少导致病毒蛋白质合成的下降，并限制了病毒基因组的复制。

　　利巴韦林在靶病毒中充当诱变剂，由于病毒突变增加而引起“错误灾难”。RTP与胞苷三磷酸酯或尿苷三磷酸酯同等效率配对，并阻断HCV RNA延长。它会导致新生HCV RNA的过早终止，并通过产生有缺陷的病毒体来增加诱变作用。

　　利巴韦林还通过转移Th2反应而有利于Th1表型，从而对病毒发挥宿主的免疫调节作用。Th2反应和2型细胞因子(例如IL-4，IL-5和IL-10)的产生刺激了体液反应，从而增强了对病毒的免疫力。利巴韦林增强了干扰素相关基因(包括干扰素-α受体)的诱导，并下调了干扰素抑制，细胞凋亡和肝星状细胞活化相关基因。