奥希替尼为什么会产生耐药

　　一线EGFR-TKI耐药机制比较

　　ENU表示诱变筛选之前，我们选择了克隆Ba/F3细胞窝藏EGFR-del19或L858REGFR-TKIs作为评估高度敏感的筛查。从ENU表示诱变的主要耐药机制从吉非替尼筛查发现+T790M突变，紧随其后的是+野生型(没有额外的表皮生长因子受体的突变)，del19L858R，不管吉非替尼的浓度。相比之下，C797S突变是奥希替尼筛选中出现的主要耐药机制——超过50%的del19和约40%的L858R。较高浓度的奥希替尼(600或1200nmol/L)的C797S突变很少，而吉非替尼(gefitinib)的T790M突变在整个浓度中均可观察到。

　　使用C797S表达激活突变的Ba/F3细胞进行细胞活力测定，结果显示对奥希替尼高抗性，对第一代EGFR-TKI处理高敏感性，对第二代EGFR-TKIs(afatinib和dacomitinib)处理中等敏感性。奥希替尼、gefitinib和afatinib对表达C797S/del19的Ba/F3抑制50%(IC50)值的浓度分别为348.9nmol/L、2.9nmol/L和2.3nmol/L。同样使用表达激活突变的Ba/F3细胞，使用T790M，对奥希替尼有明显的敏感性，对第一代处理有明显的耐药性，对第二代处理有中等敏感性。表达T790M/del19的奥希替尼、gefitinib、afatinib对Ba/F3的IC50值分别为4.3nmol/L、4238nmol/L、73.9nmol/L。

　　这些结果表明，由于T790M激活突变是对第一代和第二代EGFR-TKI耐药的相关原因，因此C797S激活突变应该对第三代EGFR-TKI产生耐药，并可通过第一代治疗加以克服。一些病例报告显示，奥希替尼耐药的患者使用吉非替尼可获得临床疗效。