奥希替尼是第三代TKI的一种有效抑制剂

　　Egfr突变的nsclc对于erlotinibgefinitib或afatinib的靶向酪氨酸激酶抑制剂(tki)疗法有很好的反应。然而，对egfrtkis的抗性总是会出现，最常见的原因是t790m突变，这种突变增加了受体对atp(atp)结合的亲和力，从而降低了atp竞争性tkis的初级活性。奥希替尼是第三代tki的一种有效抑制剂，能够激活egfr突变和t790m抗性突变。Iii期aura3研究证实了奥希替尼与铂-培美曲塞化疗相比，在进展期后使用第一代tki的患者有显著的无进展生存(pfs)益处(危险比=0.32,95%置信区间:0.21-0.39)。

　　奥希替尼是第三代tki的一种有效抑制剂，在最初的aura剂量扩展研究中，mertinib的中位pfs为9.6个月。位于797位置的半胱氨酸被第三代tkis(如奥希替尼)用来与受体共价结合。因此egfrc797s突变导致了对奥希替尼的无效结合和抗性。与t790m不同，c797s基因突变在奥希替尼治疗的19例患者中仅有6例(31%)首次报道。在我们自己的一系列患者中，10个t790m突变患者中有4个发现了c797s突变，但只有1个患者发生了反式突变。

　　一个t790m阳性的培养的第一代和第三代耐药细胞系的有趣的临床前数据表明，t790m和c797s突变的结构影响了细胞对治疗的反应。如果两个egfr突变位于同一dna链顺式突变，则细胞对第一代和第三代同源突变不敏感。然而，当这两个突变发生在不同的dna链上时，第一代和第三代egfr抑制剂的联合使用导致了egfr信号传导和细胞死亡的抑制。在这个背景下，我们报道了一个转移性egfr突变的nsclc患者，在发生t790m和c797s突变后，用gefitinib和osimerb联合治疗。

　　一名41岁亚裔男子，患有肺部淋巴管病及纵隔和骨转移，在运动时出现咳嗽和呼吸困难。他开始接受厄洛替尼，150毫克后，发现的表皮生长因子受体基因内的外显子19缺失，导致放射反应和快速临床效益持续6个月。复发时随后的组织活检证实，除了获得性t790m外显子20外，原始外显子19缺失。