拉罗替尼的简要说明书

　　欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极审查意见，推荐批准靶向抗癌药Vitrakvi(larotrectinib)，用于肿瘤中存在神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤儿童和成人患者，具体为：NTRK基因融合阳性、局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重并发症、没有满意的替代治疗选择的患者。

　　作用机制：

　　Larotrectinib是原肌凝蛋白受体激酶(TRK)、TRKA、TRKB和trkc的抑制剂。在广泛的纯化酶分析中，larotrectinib抑制TRKA、TRKB和trkc, IC50值在5-11 nM之间。另一种激酶TNK2被抑制在大约100倍的高浓度。TRKA、B和C由genesNTRK1、NTRK2和NTRK3编码。染色体重排涉及这些基因与不同伴侣的框内融合，可导致本构激活嵌合TRK融合蛋白.

　　这可以作为一个致癌的驱动因素，促进细胞增殖和肿瘤细胞系的生存。

　　在体外和体内肿瘤模型中，larotrectinib在TRK蛋白本构激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，这些细胞由基因融合、蛋白调控区域的缺失或TRK蛋白过表达引起。Larotrectinib在TRKA激酶域点突变的细胞系中活性最低，包括临床鉴定的获得性抗性突变G595R。TRKC激酶域的点突变包括G623R、G696A和F617L，临床上已确认对larotrectinib产生耐药。

　　适应症和用法：

　　VITRAKVI是一种激酶抑制剂，适用于成人和儿童实体瘤患者的治疗:

　　•具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，无aknown获得性耐药突变，

　　•是否转移或手术切除可能导致严重出血率，以及;

　　•没有令人满意的替代治疗或后续治疗有进展。

　　该指示是在基于总体响应率和响应持续时间的加速审批下批准的。持续批准该指标可能取决于临床疗效验证和验证性试验的描述。

　　剂量和管理：

　　•根据aNTRK基因融合的存在，选择患者进行VITRAKVI治疗。

　　•成人和儿童体表表面积大于1.0米方的患者推荐剂量:每日口服两次，每次100毫克。

　　•儿童体表面积小于1.0米方的患者推荐剂量:每日2次口服100mg/m2。

　　剂型和强度：

　　•胶囊:25mg、100mg

　　•口服:20mg/mL

　　禁忌症：

　　没有。

　　警告和预防措施：

　　•神经毒性:建议患者和护理人员注意神经系统不良反应的风险。建议有神经毒性的病人不要驾驶或操作危险的机器。保留和修改剂量，或根据严重程度永久停用VITRAKVI。

　　•肝毒性:在治疗的第一个月，每2周监测一次包括ALT和AST在内的肝脏测试，然后按临床指示每月监测一次。保留和修改剂量，或根据严重程度永久停用VITRAKVI。

　　•胚胎-胎儿毒性:可引起胎儿损害。建议对胎儿有潜在生殖风险的女性使用有效的镇痛药。

　　不良反应：

　　最常见的不良反应(≥20%)和VITRAKVI疲劳、恶心、眩晕、呕吐、增加AST,咳嗽、ALT增加,便秘和腹泻。

　　药物的相互作用：

　　•强CYP3A4抑制剂:避免与VITRAKVI同时使用强CYP3A4inhibitors。如果不能避免联用，应减少VITRAKVI剂量。

　　•强CYP3A4诱导剂:避免与VITRAKVI同时使用强CYP3A4诱导剂。如果不能避免联用，增加VITRAKVI剂量。

　　•敏感CYP3A4底物:避免敏化yp3a4底物与VITRAKVI共服。

　　在特定人群中使用：

　　•哺乳期:建议不要母乳喂养。

　　•肝损害:中度(Child-Pugh B)至重度(Child-Pugh C)肝损害患者，减少VITRAKVI的起始剂量。