曲美替尼的临床药用药理相关知识

　　临床药理学

　　1.作用机制：Trametinib 是一种有丝分裂原- 激活的胞外信号调控激酶1(MEK1)和MEK2激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制。MEK 蛋白胞外信号-相关激酶 (ERK)通路的上游调节物，促进细胞增殖作用。BRAF V600E突变导致BRAF通路的结构性激活其中包括MEK1和MEK2。Trametinib抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞在体外和体内生长。

　　2.药效动力学：有BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者给予1 mg和2 mg trametinib导致肿瘤标志物包括磷酸化的ERK的抑制作用，Ki67的抑制作用(一种细胞增殖标志物)依赖剂量变化，和p27(一种凋亡标志物)的增加。

　　3.药代动力学在有实体肿瘤和BRAF V600突变阳性转移黑色素瘤患者单次和重复口服给予后描述了Trametinib的药代动力学(PK)的特征。

　　吸收： 口服给药后达到血浆峰浓度中位时间(Tmax)是药后1.5小时。单次2- mg口服给予trametinib片的平均绝对生物利用度是72%。单剂量 0.125至10 mg后Cmax增加是剂量正比例而AUC增加大于剂量正比例。每天0.125至4 mg重复给药后， Cmax和AUC都随剂量正比例地增加。在稳态时AUC和Cmax的受试者间变异分别是 22%和28%。与高脂肪，高热量餐给予单剂量trametinib与空腹条件比较AUC减低24%，Cmax减低70%而Tm ax 延后约4小时。

　　分布：Trametinib与人血浆蛋白结合是97.4%。表观分布容积为(Vc/F)为214 L。

　　代谢：Trametinib在体外主要通过单独去乙酰化被代谢或有单氧化作用或与葡萄糖醛酸化生物转化通路结合。去乙酰化作用可能通过水解酶介导，例如羧基酯酶或酰胺酶。单剂量[14C]- trametinib后，母体化合物约代表50%循环放射性。但是，根据重复给予trametinib后代谢物图形，血浆中≥75%药物-相关物质是母体化合物。

　　消除：根据群体PK模型估算消除半衰期是3.9至4.8天，表观清除率是4.9 L/h。口服给予[14C]-trametinib后, 在粪中回收排泄放射性>80%而在尿中回收<20%排泄的放射性有 <0.1%排泄剂量为母体。

　　特殊人群：根据一项群体药代动力学分析，年龄，性别，和体重对trametinib的暴露没有临床上重要影响。没有充分数据评价种族或民族在trametinib暴露差别的潜能。

　　肝受损：根据一项群体药代动力学分析在64例患者有轻度肝受损(总胆红素≤ULN和AST >ULN或总胆红素>1.0- 1.5×ULN和任何AST)，轻度肝受损对trametinib的全身暴露没有临床上重要影响。未曾在有中度 或严重肝受损患者中研究trametinib的药代动力学。

　　肾受损：因为trametinib的排泄低low(<20%)，肾受损对trametinib的暴露不可能有临床上重要影响。根据一项在223例轻度肾受损患者(GFR60至89 mL/min/1.73 m2)和35例中度肾受损患者(GFR 30至59 mL/min/1.73 m2) 群体PK分析，轻和中度肾受损对trametinib全身暴露没有临床上重要影响。未曾在有严重肾受损患者中研究trametinib的PK。

　　儿童：未曾在儿童患者中进行评价trametinib的药代动力学。