索拉非尼（多吉美）的药物相互作用

　　药物相互作用：

　　1卡铂和紫杉醇

　　与多吉美(400mg每天2次)同时使用卡铂(AUC=6mg/ml?min)和紫杉醇(225mg/m2)每3周1次导致紫杉醇AUC增加30%，索拉非尼AUC增加50%，而卡铂AUC无变化。在鳞状细胞肺癌患者中，由于观察到增添索拉非尼比较单独卡铂和紫杉醇治疗增加死亡率，禁忌索拉非尼与卡铂和紫杉醇联用。这个发现的原因尚未确定。

　　2 UGT1A1和UGT1A9底物

　　当给予多吉美与主要被UGT1A1通路代谢/消除的化合物(例如，伊立替康)建议要谨慎。索拉非尼通过UGT1A1抑制葡萄苷酸化(Ki值：1微克分子浓度)和UGT1A9通路(Ki值：2微克分子浓度)。当与多吉美同时给药时，全身暴露至UGT1A1和UGT1A9的底物可能增加。

　　在临床研究中，当多吉美与伊立替康给药时，其活性代谢物SN-38进一步被UGT1A1通路代谢，SN-38的AUC增加67–120%和伊立替康的AUC增加26–42%。这些发现的临床意义还不清楚。

　　3多西紫杉醇

　　多西紫杉醇(75或100mg/m2每21天给药)与多吉美(200或400mg每天2次)同时使用，在多西紫杉醇的给药期间有3天中断期，导致多西紫杉醇AUC增加36–80%和多西紫杉醇的Cmax增加16–32%。建议当多吉美与多西紫杉醇同时给药需谨慎。

　　4阿霉素

　　与多吉美同时治疗时导致阿霉素的AUC增加21%。当给予阿霉素与多吉美建议谨慎。这些发现临床意义不清楚。

　　5氟尿嘧啶

　　与多吉美同时治疗时观察到氟尿嘧啶的AUC增加(21%–47%)又减低(10%)。当多吉美与氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸[leucovorin]同时给药建议谨慎。

　　6 CYP2B6和CYP2C8底物

　　索拉非尼在体外抑制CYP2B6和CYP2C8以Ki值分别为6和1–2微克分子浓度。当与多吉美同时给药时全身暴露至CYP2B6和CYP2C8的底物预期增加。CYP2B6和CYP2C8的底物与多吉美给药时建议谨慎。

　　7 CYP3A4诱导剂

　　连续同时给予多吉美和利福平[rifampicin]导致索拉非尼AUC平均减低37%。其它CYP3A4活性的诱导剂(例如，Hypericumperforatum也称为圣约翰草[St.John’swort]，苯妥英，卡马西平，苯巴比妥，和地塞米松)也可能增加索拉非尼的代谢因而减低索拉非尼浓度。

　　8 CYP3A4抑制剂和CYP同工酶底物

　　体外资料表明索拉非尼通过CYP3A4和UGT1A9通路被代谢。酮康唑[Ketoconazole](400mg)，一种强CYP3A4抑制剂，在健康志愿者中每天给予1次共7天不改变单次口服50mg剂量索拉非尼平均AUC。所以，索拉非尼代谢很可能不受CYP3A4抑制剂影响。

　　用人肝微粒体研究证实索拉非尼是CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4的一种竞争性抑制剂如Ki值分别为17

　　微克分子浓度，22微克分子浓度，和29微克分子浓度所示。给予多吉美400mg每天2次共28天不改变同时给予咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)，和omeprazole(CYP2C19底物)的暴露。这表明在体内索拉非尼很可能不改变代谢这些酶底物。用人肝微粒体研究证实索拉非尼是一种CYP2C9竞争性抑制剂其Ki值7–8微克分子浓度。通过间接测定PT-INR评估索拉非尼对CYP2C9底物华法林代谢可能的影响。多吉美患者与安慰剂患者比较PT-INR从基线的平均变化不较高，提示索拉非尼在体内不抑制华法林代谢。

　　9 P-糖蛋白底物

　　在体外索拉非尼是P-糖蛋白的抑制剂，所以可能增加同时给予P-糖蛋白底物药物的浓度。

　　10体外研究：CYP酶诱导作用

　　培养的人肝细胞发用索拉非尼处理后CYP1A2和CYP3A4活性没有变化，表明索拉非尼很可能不是CYP1A2或CYP3A4诱导剂

　　11与其它抗肿瘤药物联用

　　在临床研究中，多吉美曾与各种各样其它抗肿瘤药物在它们常用给药方案给药，包括吉西他滨[gemcitabine]，奥沙利铂[oxaliplatin]，阿霉素，多西紫杉醇，和伊立替康。索拉非尼对吉西他滨或奥沙利铂的药代动力学没有影响，对关于与相互作用伊立替康，多西紫杉醇，阿霉素和氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸[leucovorin]资料。]

　　12新霉素

　　在健康志愿者中首先接受新霉素1g每天口服3次共5天。索拉非尼的平均血浆暴露(AUC)减低54%。所以，应仔细考虑索拉非尼与口服新霉素同时给药。尚未研究其它抗菌素对索拉非尼药代动力学的影响[见警告和注意事项。