胃肠道间质瘤靶向药瑞格非尼的作用

　　 胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的软组织肉瘤亚型之一; 每年约有3,300-6,000例新病例被确诊。他们主要发生于中年和老年人，位于胃60%，在小肠中的30%，并且在胃肠(GI)道的其它区域的10%。原发病灶的大小，有丝分裂率和位置是最重要的预后因素。

　　GIST患者的初始表现通常反映了肿瘤的潜在生物学。GIST通常高度血管化并且在呈现时可能相对较大。一半以上的患者出现胃肠道出血; 三分之一的患者存在可触及的肿块。在某些情况下由于阻塞引起的疼痛发生在将近四分之一的患者中。非特异性症状是常见的，如早期饱腹感或腹胀。

　　由于与腹部病理学相关的初始症状，计算机断层扫描(CT)是GIST患者的常见初始成像模式。三期CT(静脉和口腔静脉和动脉相对比)可以观察这些肿瘤的程度和血管分布，并评估肝脏受累情况。GIST通常转移到肝脏和胃肠道，尽管也可能传播到其他部位，尤其是肺部。这些区域的CT成像可以提供这些区域的分期信息。

　　虽然临床和影像学检查结果可能具有启发性，但GIST的明确诊断依赖于组织诊断。在组织学上，GIST可以具有可变的外观，但在过去被分类为平滑肌肿瘤的频繁显示特征。GIST诊断和治疗的一个关键观察是有丝分裂原受体和GIST标记的核心作用，c-Kit; 在大多数GIST病例中，该受体的功能获得对肿瘤生长至关重要。是在大多数的GIST的，这是一个关键的诊断发现免疫组织化学检测的c-Kit蛋白的过表达。

　　GIST也可以从血小板衍生的生长因子受体-α(PDGFRA)基因的突变中发生。所谓的野生型GIST在KIT和PDGFRA中均缺乏突变。GIST形态的范围主要是纺锤形(70%)，上皮样(20%)，混合表型(10%)。的GIST的次要子集(5%)是的c-Kit阴性，而这些通常发生在与上皮细胞的形态和一个通常较不积极的过程中，胃。DOG1(ANO1)在GIST中表达，与KIT表达无关，并支持诊断。

　　在原发性和局限性GIST患者中，标准疗法是手术切除，目的是治愈。在pre imatinibera中，大约一半被诊断患有局部GIST的患者会复发，患有复发，不可切除和/或转移性GIST的患者在诊断后的第一年就会死亡。今天，原发性GIST完全切除与5年无复发生存率70%相关。图像引导的核心穿刺活检也可用于诊断评估，如果在大肿瘤的情况下怀疑GIST并且正在考虑使用新辅助伊马替尼，则应首先进行。

　　1998年，研究人员发表了一项重要发现，显示酪氨酸激酶受体c-Kit的原癌基因的功能获得性突变驱动GISTs。这些突变是存在于间质瘤的85%以上，能够诱导肿瘤生长的体外和体内。外显子11编码该蛋白的近膜结构域，并且是突变的最常见的位置。外显子11的突变允许配体非依赖性受体激活和独立肿瘤生长。具有不同的相关联的预后意义KIT突变可以是深刻; 外显子11 KIT突变产生~5%的5年生存率，而其他突变类型则为40%。大多KIT突变外显子9，11，13，或17中。

　　尽管随着伊马替尼的出现，GIST治疗取得了巨大进步，但该药对于转移性疾病患者并不具有治愈作用，并且最终出现耐药性。已经进行了计划挽救治疗的调查。例如，多靶点TKI舒尼替尼已经被批准用于在伊马替尼治疗进展后治疗GIST患者。舒尼替尼可改善伊马替尼难治性GIST患者的无进展生存期(PFS)，尤其是外显子9 KIT突变患者。舒尼替尼，也可以在连续每日给药时间表给予无效力的明显损失。

　　事实证明，GIST生物学比最初认为的更为复杂，正如所有GIST中发现的分子异质性以及所确定的众多亚组所证明的那样。这些肿瘤是从神经鞘瘤或胃肠平滑肌瘤不同，并且在Cajal间质细胞可能起源。激活c-KIT突变不足以引起GIST; 存在其他基因组改变，但它们的确切生物学贡献仍然很大程度上未知。

　　伊马替尼和舒尼替尼的成功引起了人们对各种影响c-Kit的多靶点小分子TKI的兴趣，例如达沙替尼和索拉非尼。在这一时期TKI调查，regorafenib的强效抑制活性的认可。虽然可口服和结构上类似于索拉非尼，regorafenib是针对肿瘤血管生成，肿瘤发生和肿瘤微环境的整体维护(重要多个目标一个TKI )。血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)和其他具有免疫球蛋白和表皮生长因子同源结构域2的酪氨酸激酶对于正常和肿瘤血管的生物学是至关重要的，但已成功靶向癌症。虽然血管生成是肿瘤发展的一个公认的组成部分，并已被证明是一个重要的治疗目标在许多恶性肿瘤，其在GIST的作用是，尽管这些肿瘤的血管频繁很大程度上被低估。与肿瘤生长相似，血管生成受相互连接的酪氨酸激酶驱动的信号通路控制，这些通路受其他小分子TKI GIST疗法的影响，包括舒尼替尼和索拉非尼。

　　与其他小分子TKI类似，瑞格非尼通过抑制KIT以及血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)下游的Ras和B-快速加速纤维肉瘤(BRAF)对肿瘤生长具有直接抑制作用。对于患有继发介导的一些伊马替尼耐药KIT突变，通过regorafenib直接抑制的c-Kit的可发挥特别重要的作用。有趣的是，在结直肠癌(CRC)细胞系中，瑞格非尼已被证明是含有磷酸酶-1(SHP-1)的肿瘤抑制因子Src同源区2结构域的重要激动剂。Regorafenib也可以改变有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶，调节激酶(ERK)途径细胞外信号，和c-Jun N-末端激酶(JNK / 6月)以复杂的方式被完全表征。在其它系统中，增加的细胞内的Ca ++也可以发挥作用。 Regorafenib通过解偶联氧化磷酸化直接损害线粒体功能，氧化磷酸化可能在罕见的肝毒性报告中发挥作用。

　　来自I期研究的初步疗效在33名患者的多中心II期瑞格非尼研究中进一步评估。这些患者之前曾接受伊马替尼和舒尼替尼治疗，但他们进展，或者他们无法忍受治疗。26例患者(75%)从瑞格非尼中获得临床获益，部分或完全肿瘤反应或稳定疾病至少16周即可证实。大多数患者(26 22)已经证明稳定的疾病，而是四个表现出通过在实体瘤(RECIST)响应评价标准部分反应。大多数接受治疗的患者缺乏实质性肿瘤缓解，正如GIST治疗中其他TKI所见，可能表明应该使用替代应答评估标准。

　　第二阶段研究的整个队列的PFS为10个月(95%置信区间，8.3-14.9个月)。具有外显子11 KIT突变的患者与具有外显子9突变的患者相比经历更长的PFS。然而，这是基于小样本的探索性分析，并且可能继发于两个突变结构域的相对攻击性，而不是对治疗的任何增加的相关反应。尽管大多数患者的剂量减少导致3级毒性影响其生活质量，但仍观察到临床反应。

　　这些结果导致了GIST-Regorafenib In进展性疾病(GRID)试验，这是一项国际性，多中心，随机，安慰剂对照的III期试验，共有199名患者患有转移性或不可切除的疾病。此外，这些患者以前用伊马替尼治疗不成功(理解为治疗进展或不耐受)，并且用舒尼替尼治疗失败(通过疾病进展确定)。患者随机使用2比1进行瑞格非尼或安慰剂治疗。所有患者也接受了最佳支持治疗(定义为保持患者舒适度和尊严的任何方法，排除疾病特异性抗肿瘤治疗)。口服瑞格非尼治疗以与II期试验相同的剂量和时间表给予，每个28天周期服用160mg /天，持续21天。

　　该研究的主要终点是PFS，接受瑞格非尼治疗的患者为4.8个月，而服用安慰剂的患者为0.9个月(风险比= 0.27; P<0.00001)。两组中没有患者表现出完全反应。对于regorafenib，疾病控制率(定义为完全或部分反应率加上持续至少12周的稳定疾病)为52.6%(70/133)，安慰剂组为9.1%(66%)(95%置信区间，54.72-) 32.49; P<0.00001)。

　　两组之间的总体存活率没有差异。该研究无意发现生存获益; 允许从安慰剂组到积极治疗的交叉，85%的安慰剂治疗的患者在进展时最终接受瑞格非尼。GRID试验中的毒性与其他试验中所见的瑞格非尼毒性相似，包括HFSR(56.1%vs 15.2%，regorafenib vs安慰剂)，高血压(48.5%vs 16.7%)，腹泻(40.9%vs 7.6%)和口腔粘膜炎(37.9%vs 9.1%)。
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