依维莫司副作用大吗?

　　依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶 (S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子(VEGF)的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。那么，依维莫司副作用大吗?

　　使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病 毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处 于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治 疗学暴露量时即可发生。幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟，包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。

　　遗传毒性：体外试验(Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染 色体畸变试验)和体内试验(小鼠骨髓微核试验)结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。

　　生殖毒性：雄性大鼠生育力试验结果显示，在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。 在5mg/kg剂量时(该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内)精子活动、精子数目和血浆睾酮水 平、生育力降低，以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响，但依维莫司可通过胎盘 并产生胚胎毒性。依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 现为动物死亡和胎鼠体重下降，在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形(如胸骨裂)的 发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。

　　致癌性：小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍时，均没有显示任何潜在致癌性。

　　依维莫司最常见的副作用(发生率≥1/10)分别为(按降序排列)：口腔炎，皮疹，疲劳，腹泻，感染，恶心，食欲下降，贫血，味觉障碍，非感染性肺炎，周围水肿，高血糖，虚弱，瘙痒，体重下降，高胆固醇，鼻衄，咳嗽和头痛;依维莫司最常见的3-4级药物的副作用(发生率≥1/100且<1/10)为口腔炎，贫血，高血糖，疲劳，感染，非感染性肺炎，腹泻，虚弱，血小板减少，中性粒细胞减少，呼吸困难，淋巴细胞减少，蛋白尿，出血，低磷血症，皮疹，高血压，谷草转氨酶(AST)升高，谷丙转氨酶(ALT)升高，感染性肺炎和糖尿病，一般情况下，依维莫司副作用做相应处理后会减轻，不影响疗效;如果是严重副作用，需要暂停用药并及时就医。