艾代拉里斯联合用药治疗慢性淋巴细胞白血病的安全性和有效性

　　艾代拉里斯(idelalisib)是选择性磷脂酰肌醇3激酶δ(PI3Kδ)抑制剂。磷脂酰肌醇3激酶δ是PI3Ks蛋白家族中的一员，仅存在于白细胞中，在B细胞的活化、增殖和存活中扮演关键角色。PI3Kδ信号在多种B细胞性白血病和淋巴瘤中处于活化状态，Zydelig通过抑制PI3Kδ可以阻断若干驱动B细胞繁殖、存活的信号通路。

　　艾代拉里斯Idelalisib/Zydelig是2014年7月23日由FDA批准的血癌新药，之后于2014年9月18日获得EMA批准上市，该药是首个(first-in-class)口服选择性磷脂酰肌醇3激酶δ(PI3Kδ)抑制剂。艾代拉里斯被批准与美罗华单抗(Rituximab/rituxan)联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是采用加速批准。Zydelig为口服片剂，每片含100mg或150mg艾代拉里斯,推荐剂量为每次150mg,每日2次。

　　大多数慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者对初始治疗有应答，但几乎所有患者都会复发并需要后续治疗。艾代拉里斯是近几年新出现的一种新药，它是一种磷脂酰肌醇3激酶（PI3Kδ）口服抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤。

　　该研究共纳入220例经治的晚期CLL患者，按照1:1比例随机分为Rituximab(利妥昔单抗）联合艾代拉里斯(IDELA）组（IDELA/R组;n=110）和Rituximab联合安慰剂治疗（安慰剂/R组;n=110）。其中艾代拉里斯剂量为150mg每日2次，利妥昔单抗在开始入组的第1天和第2、4、6、8、12、16和20周的第1天以375mg/m2的剂量静脉内给药，共计8次输注。通过17p缺失（del[17p]）和/或TP53变异状态以及免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）变异状态的存在进行分层。关键的研究终点是无进展生存（PFS）、总反应率（ORR）、总生存（OS）和安全性。

　　艾代拉里斯(IDELA）/R组有75例患者进入扩展研究，其中4例进展的患者后续每天两次接受艾代拉里斯300mg（两片）的剂量强化治疗，71例无进展的患者完成初始研究的患者转入扩展研究开放标签部分，接受每日两次150mg艾代拉里斯单药治疗。安慰剂/R组有86例患者进入扩展研究，其中42例PD的患者每天口服两次艾代拉里斯150mg，44例无PD的患者完成初始研究的患者转入扩展研究开放标签部分，接受每日两次150mg艾代拉里斯单药治疗。

　　研究结果：艾代拉里斯的长期疗效，改善了复发性CLL患者的无进展生存（PFS）和OS.

　　IDELA/R-to-IDELA组PFS的累积中位随访时间为18个月（0.3-67.6)，kaplan-meier法测定PFS的中位随访时间为20.3个月(95%CI,17.3-26.3)；ORR为85.5％（110名患者中的94名；n=1完全缓解）。24和48周的无进展生存率分别为92.4%和76.7%。

　　IDELA/R-IDELA组中del（17p）或TP53未突变的患者的中位PFS为20.8个月，而del（17p）或TP53突变的患者的PFS中位数为18.7个月；IGHV突变患者的中位PFS为22.1个月，而IGHV患者未突变的中位PFS为19.4个月。

　　艾代拉里斯

　　在主要研究中，艾代拉里斯(IDELA）/R组中最常见的AE是发热（40.0％），疲劳（30.9％）和腹泻（29.1％）。

　　在初始研究和扩展研究中，对安全性分析进行了比较，发现长期暴露于艾代拉里斯可增加全级（all-grade）、2级和≥3级腹泻发生率（分别为46.4％、17.3％和16.4％），全级、≥3级结肠炎的发生率（分别为10.9％和8.2％），以及全级≥3级的肺炎发生率（分别为10.0％和6.4％），但未增加肝转氨酶升高的发生率。